29 Фармакология миорелаксантов и их антагонистов



страница1/13
Дата28.12.2016
Размер3,67 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   13

29 Фармакология миорелаксантов и их антагонистов


Mohamed Naguib and Cynthia A. Lien

перевод Макаренко Е.П.



29 Фармакология миорелаксантов и их антагонистов 1

Ключевые положения 4

История и клиническое применение 5

Принципы действия миорелаксантов на нейромышечное соединение 5

Постсинаптические эффекты 6

Пресинаптические эффекты 7

Мониторинг нейромышечной функции 7



Фармакология сукцинилхолина 10

Структурно-фармакологические взаимоотношения 10

Фармакокинетика и фармакодинамика 10

Дибукаиновое число и активность бутирилхолинэстеразы 11

Дибукаиновое число и активность атипичной бутирилхолинэстеразы 12

Побочные эффекты 12

Влияние на кровообращение 12

Гиперкалиемия 13

Повышение внутриглазного давления 14

Повышение внутрижелудочного давления 15

Повышение внутричерепного давления 15

Миалгии 15

Спазм жевательной мускулатуры 16



Клиническое применение 16

Взаимодействие с антихолинэстеразными препаратами 17

Недеполяризующие миорелаксанты 18

Взаимосвязь структуры и действия 18

Бензилизохинолиновые соединения 19

Стероидные миорелаксанты 21

Асимметричные смешанно-ониевые хлорофумараты 22

Производные фенольных эфиров 23

Диаллильные производные токсиферина 24



Мощность недеполяризующих миорелаксантов 24

Фармакокинетика и фармакодинамика 25

Клиническое применение 31

Дозы миорелаксантов 32

Общие принципы 32

Начальные и поддерживающие дозы 33

Миорелаксанты и интубация трахеи 34

Быстрая интубация трахеи 37

Методика предварительного введения (priming). 37

Методика больших доз. 37

Низкие дозы миорелаксантов для интубации трахеи 37



Метаболизм и элиминация 39

Стероидные соединения 40

Миорелаксанты длительного действия  40

Миорелаксанты средней длительности 40

Бензилизохинолиновые соединения 40

Миорелаксанты короткого действия 40

Миорелаксанты средней продолжительности 41

Миорелаксанты длительного действия 41

Асимметричные смешанно-ониевые хлорофумараты (Гантакурий) 42

Побочные эффекты миорелаксантов 43

Вегетативные эффекты 43

Высвобождение гистамина 44

Вегетативные механизмы 44

Гипотензия 44

Тахикардия 45

Аритмии 46

Брадикардия 46

Респираторные эффекты 46

Аллергические реакции 47



Взаимодействие препаратов и другие факторы, влияющие на нейромышечный блок 48

Взаимодействие между недеполяризующими миорелаксантами 48

Взаимодействие между сукцинилхолином и недеполяризующими миорелаксантами 48

Взаимодействие с ингаляционными анестетиками 49

Взаимодействие с антибиотиками 49

Температура 50

Взаимодействие с магнием и кальцием 50

Взаимодействие с препаратами лития 51

Взаимодействие с местными анестетиками и антиаритмическими препаратами 51

Взаимодействие с противосудорожными препаратами 51

Взаимодействие с диуретиками 52

Взаимодействие с другими препаратами 52



Восстановление нейромышечной передачи 53

Устранение остаточного нейромышечного блока 55

Основные детерминанты скорости и адекватности восстановления 55

Глубина блокады 55

Антихолинэстеразные препараты 56

Доза антихолинэстеразного препарата 57

Скорость спонтанного восстановления нейромышечного блока 57

Концентрация ингаляционного анестетика 59



Клинические рекомендации 59

Кислотно-основное состояние 59

Нарушение электролитного баланса 59

Другие факторы 60



Побочные эффекты антихолинэстеразных препаратов 60

Влияние на кровообращение 60

Тошнота и рвота 60

Фармакокинетика неостигмина, пиридостигмина и эдрофония 60

Другие антагонисты недеполяризующей нейромышечной блокады 62

Сугаммадекс 62

Фармакокинетика 63

Фармакодинамика 64

Побочные эффекты 65



Цистеин 66

Особые категории пациентов 67

Дети 67

Пожилые пациенты 68

Пациенты с ожирением 69

Почечная недостаточность 69

Болезни печени 71

Ожоги 72

Миорелаксанты и синдром мышечной слабости у больных в критическом состоянии 74

Миопатия критических состояний 76

Полинейропатия критических состояний 76

Клинические выводы 77

Должен ли применяться сукцинилхолин у пациентов в отделении интенсивной терапии? 77



Должны ли применяться недеполяризующие миорелаксанты у пациентов в отделении интенсивной терапии? 77



Ключевые положения


  1. В нейромышечном соединении млекопитающих существует два различных вида никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. У взрослых никотиновый ацетилхолиновый рецептор постсинаптической мембраны состоит из α2βδε субъединиц. Каждая из двух α-субъединиц имеет места связывания с ацетилхолином. Пресинаптический (нейрональный) никотиновый рецептор также представляет собой пентамерный комплекс из α3β2 субъединиц.

  2. Недеполяризующие миорелаксанты вызывают нейромышечную блокаду, конкурируя с ацетилхолином за постсинаптические α-субъединицы. Сукцинилхолин вызывает продлённую деполяризацию, которая приводит к снижению чувствительности постсинаптических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и инактивации натриевых каналов, и распространение потенциала действия по мышечной мембране прекращается.

  3. Существуют различные формы стимуляционных тестов для оценки нейромышечной блокады в различных областях моторной концевой пластинки. Депрессия в ответ на одиночную стимуляцию, вероятно, связана с блокадой постсинаптических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, тогда как затухание в ответ на тетаническую и четырёхразрядную стимуляцию происходит из-за блокады пресинаптических никотиновых рецепторов.

  4. Сукцинилхолин единственный доступный деполяризующий миорелаксант. Он характеризуется быстрым развитием эффекта и ультракоротким действием благодаря быстрому гидролизу бутирилхолинэстеразой.

  5. Недеполяризующие миорелаксанты могут быть классифицированы по химическому строению (стероидные, бензилизохинолиновые или другие) или по скорости начала и длительности действия (длительного, среднего и короткого действия) эквипотентных доз.

  6. Скорость начала действия обратно пропорциональна силе действия (мощности) недеполяризующего миорелаксанта. За исключением атракурия, молярная сила высоко предсказуема по скорости развития эффекта. Рокуроний имеет молярную силу (ED95=0,54 мкM/кг), что составляет 13% от мощности векурония и 9% цисатракурия. Скорость развития эффекта рокурония намного больше, чем у других миорелаксантов.

  7. Нейромышечная блокада развивается скорее, длится короче и восстанавливается быстрее в центрально расположенных мышцах (например, гортанные мышцы, диафрагма, жевательная мышца), чем в более периферически расположенной мышце отводящей большой палец кисти.

  8. Длительно действующие миорелаксанты подвергаются минимальному метаболизму или не метаболизируются вовсе и элиминируются в большей степени в неизменном виде, преимущественно с почечной экскрецией. Миорелаксанты средней длительности действия имеют более высокий клиренс, чем длительно действующие, благодаря множественным путям деградации, метаболизма и элиминации. Мивакурий, коротко действующий миорелаксант, выводится быстро и почти полностью метаболизируется с помощью бутирилхолинэстеразы.

  9. После назначения недеполяризующих миорелаксантов необходимо убедиться в полном восстановлении нормальной нейромышечной функции. Остаточная релаксация снижает тонус пищевода, координацию мышц пищевода во время глотания и вентиляторный ответ на гипоксию.



История и клиническое применение


В 1942 году Griffith и Johnson1 предположили, что d-тубокурарин (dTc) является безопасным препаратом для развития миорелаксации во время хирургического вмешательства. Годом позже, Cullen2 описал его применение у 131 пациента во время операций под общей анестезией. В 1954 году Beecher и Todd3 сообщили о шестикратном увеличении летальности среди пациентов, получавших d-тубокурарин по сравнению с теми, кто не получал релаксанты. Повышенная летальность была связана со слабым представлением о фармакологии миорелаксантов и их антагонизме. Эффект послеоперационной остаточной миорелаксации не принимался во внимание, рекомендации по мониторингу мышечной силы не были разработаны и важность фармакологического антагонизма остаточного блока не была понятна.

Сукцинилхолин, разработанный Thesleff4 и Foldes с коллегами5 в 1952 году, радикально изменил анестезиологическую практику. Его быстрое начало и ультракороткая длительность действия позволяли выполнять быструю интубацию трахеи.

В 1967 году Baird и Reid6 впервые сообщили о клиническом применении синтетического аминостероида панкурония.

Разработка миорелаксантов средней продолжительности действия основывалась на метаболизме соединений и в 1980-е в клиническую практику вошли векуроний7 (аминостероид) и атракурий8 (бензилизохинолин).

Мивакурий, первый короткодействующий недеполяризующий миорелаксант, был введён в клиническую практику в 1990-е9, также как и рокуроний10, недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности с быстрым началом действия.

Другие миорелаксанты были введены в клиническую практику после того, как было впервые рекомендовано использование d-тубокурарина. Это такие миорелаксанты как пипекуроний, доксакурий, цисатракурий и рапакуроний. Хотя не все используются в настоящее время, каждый из них был лучше своих предшественников как минимум в одном аспекте. При этом другие миорелаксанты, как например гантакурий11, продолжают исследоваться.

Миорелаксанты следует применять только для расслабления скелетной мускулатуры во время общей анестезии. Они не должны назначаться для прекращения движений пациента, так как они не обладают анальгетическим и амнестическим эффектами. Проблема пробуждения и присутствия во время операций12 и в отделениях интенсивной терапии13 описана во множестве публикаций. Миорелаксанты – значимый компонент общей анестезии и должны применяться именно как компонент. Как отмечено Cullen и Larson, “мышечные релаксанты, назначенные неуместно, могут обеспечить хирургу оптимальные операционные условия у пациента в состоянии релаксации, но без анестезии – состоянии, которое совсем неприемлемо для пациента.” Кроме того, “применение миорелаксантов для прикрытия недостатков проведения анестезии представляет собой неправильное использование важного компонента анестезии”. При использовании релаксантов для поддержания нейромышечного блока во время операции, должна мониторироваться глубина нейромышечной блокады и непрерывно оцениваться глубина анестезии.

Тем не менее, применение миорелаксантов в операционных вполне обычно и стало важным фактором роста и развития анестезиологии и хирургии. Как отметили Foldes и коллеги,5 “первое применение миорелаксантов не только привело к революции в анестезиологии, но ещё и дало старт новой эры хирургии и сделало возможным взрывное развитие кардиоторакальной хирургии, нейрохирургии и трансплантологии”. Конечно, сейчас миорелаксанты применяются рутинно для облегчения эндотрахеальной интубации и искусственной вентиляции лёгких и в большинстве случаев используются для поддержания релаксации во время множества различных операций. В этой главе рассмотрены вопросы фармакологии и клинического применения миорелаксантов и антихолинэстеразных препаратов во время анестезии и в условиях интенсивной терапии. В конце главы рассмотрены экономические вопросы проведения миорелаксации.


Принципы действия миорелаксантов на нейромышечное соединение


Для полного обзора эффектов миорелаксантов см. Главу 14. В этом разделе представлено краткое введение в принципы действия миорелаксантов.

Постсинаптические эффекты


Никотиновый ацетилхолиновый рецептор (нАХР) скелетной мышцы взрослых млекопитающих представляет собой пентамерный комплекс из двух α-субъединиц, связанных с β-, δ- и ε-субъединицами (Рис 29-1). Эти субъединицы, объединяясь, формируют трансмембранные поры (каналы), а также внеклеточные места связывания (карманы) для ацетилхолина и других агонистов и антагонистов14. Каждая из двух α-субъединиц имеет место связывания ацетилхолина. Эти места представляют собой белки, расположенные в карманах приблизительно на 3 нм над поверхностью мембраны в местах соединения αH-ε и αL-δ субъединиц15. αH и αL обозначают места связывания с высоким (H, high) и низким (L, low) аффинитетом, соответственно, для d-тубокурарина и, вероятно, как результат влияния разных соседних субъединиц.16 Например, аффинитет к d-тубокурарину у αH-ε в 100-500 раз выше, чем у αL-δ. 16 Фетальный нАХР содержит ϒ-субъединицу вместо ε-субъединицы взрослых. У зрелого рецептора короче продолжительность открытия и выше проводимость для Na+, K+, и Ca2+, чем у фетального. 14

Рис 29-1. Субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора (нАХР) на поверхности концевой пластинки мышцы взрослых млекопитающих. Ацетилхолиновый рецептор взрослых представляет собой белок внутренней мембраны, состоящий из пяти субъединиц. Каждая субъединица содержит четыре спиралевидных области, обозначаемых от M1 до M4. Область M2 формирует канал. На верхнем рисунке показана α-субъединица с N и C окончаниями на внеклеточной поверхности двуслойной липидной мембраны. Между N и C окончаниями субъединицы образуются четыре спирали (M1, M2, M3, и M4), которые связывают двуслойную мембрану. На рисунке снизу показана пентамерная структура ацетилхолинового рецептора (нАХР) мышцы взрослых млекопитающих. N окончания двух субъединиц объединяются и образуют два отдельных связывающих кармана для ацетилхолина. Эти карманы находятся на поверхности ε-α и δ-α субъединиц. Область M2 каждой субъединицы формирует стенку ионного канала. Ионный канал имеет одинаковую проницаемость для Naи K; Ca2занимает приблизительно 2,5% общей проницаемости. (Из Naguib M, Flood P, McArdle JJ, Brenner HR: Advances in neurobiology of the neuromuscular junction: Implications for the anesthesiologist. Anesthesiology 96:202-231, 2002, with permission from Anesthesiology.)


Функционально, ионный канал ацетилхолинового рецептора закрыт в покое. Одновременное связывание двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами приводит к конформационным изменениям и открывает канал. С другой стороны, достаточно всего одной молекуле недеполяризующего миорелаксанта (т.е. конкурентного антагониста) соединиться с одной субъединицей чтобы вызвать блокаду рецептора. Paul с коллегами17 обнаружили корреляцию между ED50 (дозой, вызывающей 50% снижение силы ответа на стимуляцию) и мощностью действия недеполяризующих миорелаксантов на нАХР у взрослых.

Деполяризующие миорелаксанты, такие как сукцинилхолин, вызывают длительную деполяризацию в области концевой пластинки, что приводит к (1) десенситизации рецептора, (2) инактивации потенциал-зависимых натриевых каналов нейромышечного соединения и (3) повышению проницаемости окружающих мембран для калия. Как окончательный результат, невозможность формирования потенциала действия и развитие блокады. Стоит отметить, что хотя ацетилхолин и вызывает деполяризацию, в физиологических условиях это приводит к мышечному сокращению благодаря очень короткой длительности действия (несколько миллисекунд). Ацетилхолин быстро гидролизуется ацетилхолинэстеразой до уксусной кислоты и холина. Введение больших доз ацетилхолина экспериментальным животным, однако, вызывает нейромышечную блокаду.

Фетальный нАХР является каналом с низкой проводимостью в отличие от каналов с высокой проводимостью рецепторов взрослых. Таким образом, высвобождение ацетилхолина вызывает короткую активацию и снижает вероятность открытия канала.14 Регуляция рецепторов в состоянии функциональной или хирургической денервации характеризуется распространением преимущественно рецепторов фетального типа. Эти рецепторы устойчивы к действию недеполяризующих релаксантов и более чувствительны к сукцинилхолину.18 Во время деполяризации незрелые рецепторы имеют большее время открытия канала, что приводит к массивному высвобождению К+.19

Пресинаптические эффекты


Пресинаптические рецепторы вовлечены в модуляцию высвобождения ацетилхолина в нейромышечном соединении. Описано существование обоих типов рецепторов, никотиновых и мускариновых, в окончании двигательных нейронов. Bowman20 предположил, что пресинаптические никотиновые рецепторы активируются ацетилхолином и выполняют функцию системы обратной положительной связи, которая служит для поддержания доступности ацетилхолина при повышении потребности (например, при тетанической стимуляции).20 Блокада этих рецепторов недеполяризующими миорелаксантами объясняет феномен «затухания» во время тетанической или четырёхразрядной (TOF) стимуляции (четыре стимула за 2 секунды).20,21 Содержащие G-белок мускариновые рецепторы также вовлечены в модуляцию высвобождения ацетилхолина.22 Пресинаптические мускариновые M1 и M2 рецепторы участвуют в ускорении и торможении высвобождения ацетилхолина, соответственно, через модуляцию тока Ca2+.22 Пресинаптические никотиновые рецепторы влияют на мобилизацию ацетилхолина, но не влияют напрямую на его высвобождение.23 Поэтому, блокада пресинаптических никотиновых рецепторов недеполяризующими миорелаксантами снижает быструю доступность ацетилхолина для поддержания ответа на тетаническую и TOF стимуляцию. Наоборот, пресинаптические мускариновые рецепторы участвуют в регуляции и модуляции механизма высвобождения ацетилхолина.

Мониторинг нейромышечной функции


Детально мониторинг нейромышечной функции рассмотрен в главе 47. В настоящей главе представлены только основные концепции мониторинга в связи с клиническим применением миорелаксантов.

Нейромышечный мониторинг при использовании миорелаксантов крайне важен для точного дозирования препаратов и для большей гарантии безопасности пациента. В операционной или отделении реанимации и интенсивной терапии глубина нейромышечной блокады обычно мониторируется путём оценки ответа на стимуляцию поверхностно расположенной нервномышечной единицы. Наиболее часто оценивается сокращение мышцы приводящий большой палец кисти (m. adductor pollicis) связано со стимуляцией локтевого нерва на уровне лучезапястного сустава или локтевого сгиба. В определенных условиях, зависящих от положения пациента, когда доступ к руке пациента может быть ограничен, или из-за особенностей пациента, для мониторинга может стимулироваться большеберцовый или лицевой нервы.



Паттерн ответа на TOF или тетаническую стимуляцию зависит от типа используемого миорелаксанта, поскольку механизм действия недеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов различается. При полной блокаде отсутствует ответ на любую стимуляцию. Однако, при частичной миорелаксации, различные ответы на эти виды стимуляции зависят от типа миорелаксанта. Недеполяризующие миорелаксанты ингибируют ацетилхолиновый рецептор и конкурируют с ацетилхолином за места связывания α-субъединиц рецепторов. Из-за снижения при повторной или интенсивной стимуляции количества высвобождаемого из пресинаптического окончания нерва ацетилхолина ответ на стимуляцию со временем угасает. Четвёртый ответ на TOF стимуляцию ниже по сравнению с первым (рис. 29-2), потому что меньшее количество ацетилхолина, высвобождаемого в синаптическую щель в ответ на четвёртый стимул, не способно конкурировать с миорелаксантом. Похожее угасание развивается и в ответ на тетаническую стимуляцию при неполном блоке. При использовании недеполяризующих миорелаксантов сразу после тетанической стимуляции ответ на TOF стимуляцию усиливается и может показаться, что нейромышечная проводимость лучше, чем была пару минут назад. Это предположительно происходит из-за того, что при тетанической стимуляции ацетилхолин мобилизуется в пресинаптическом окончании и затем, при последующей TOF стимуляции, повышенное количество ацетилхолина, высвобождаемого в синаптическую щель, способно конкурировать с недеполяризующим миорелаксантом. В течение 1-10 минут состояние нейромышечной передачи восстанавливается на прететанический или базовый уровень.24 При деполяризующем блоке ответ на стимуляцию отличается. При повторяющейся TOF стимуляции на фоне полной нейромышечной блокады сукцинилхолином отмечается четыре равных ответа на стимулы, но они ослабевают с каждой последующей стимуляцией (рис. 29-3). Также не отмечается угасания или ослабевания ответа при тетанической стимуляции, однако в целом ответ будет ниже, чем до блокады. Начало блокады после назначения небольших доз сукцинилхолина 0,05-0,3 мг/кг сопровождается угасанием ответов на TOF стимуляцию, как это было описано для недеполяризующего блока. Интересно, что хотя и нет оснований ожидать эффекта посттетанического усиления ответа при использовании сукцинилхолина, такой эффект описан.25 Причина такого ответа требует дальнейшего изучения.

Рис 29-2 Схематичное изображение развития нейромышечного блока после введения недеполяризующего миорелаксанта (отмечено стрелкой). Нейромышечная передача мониторируется повторной четырёхразрядной стимуляцией (четыре стимула длительностью 0,5 мсек подаются в течение 2 секунд).



Рис 29-3  Схематичное изображение развития нейромышечного блока после введения деполяризующего миорелаксанта (отмечено стрелкой). Нейромышечная передача мониторируется повторной четырёхразрядной стимуляцией (четыре стимула длительностью 0,5 мсек подаются в течение 2 секунд).



Нейромышечная блокада развивается быстрее в центрально расположенных мышцах, таких как мышцы гортани, нижней челюсти, диафрагмы, чем в периферических, как, например, в мышце приводящей большой палец кисти.26 Кроме того, что блок развивается быстрее в этих мышцах, он ещё и менее глубокий и длится короче (рис. 29-4) (более подробно см. раздел «Миорелаксанты и интубация трахеи»).26 Следовательно, очень важен выбор локализации нейромышечного мониторинга.

Рис 29-4 Динамика нейромышечной блокады мышц гортани и большого пальца кисти (мышцы приводящей большой палец) после введения векурония в дозе 0,07 мг/кг. Начало блока и восстановление нейромышечной передачи развивается быстрее в мышцах гортани. (Из Donati F, Meistelman C, Plaud B: Vecuronium neuromuscular blockade at the adductor muscles of the larynx and adductor pollicis. Anesthesiology 74:833-837, 1991.)

Для определения глубины миорелаксации и во время поддержания и восстановления нейромышечной проводимости следует использовать оценку сокращений мышцы приводящей большой палец кисти в ответ на стимуляцию локтевого нерва. Если в этой мышце восстановление полное, то восстановление мускулатуры дыхательных путей тоже полное.26 Для клинического применения рекомендуется объективный мониторинг (например, цифровое отображение ответа на TOF стимуляцию в реальном времени). Субъективный (визуальный или тактильный) мониторинг ответа на стимуляцию TOF очень неточный.


: content -> download -> Obuchenie
Obuchenie -> Руководство для врачей. Под. Ред. Проф. Ю. С. Полушина. «Элби-спб», 2004. 720 стр
Obuchenie -> Спинальная анестезия
Obuchenie -> Оценка риска по состоянию и объему оперативного вмешательства
Obuchenie -> Клиническая ординатура. Вопросы к зачету с оценкой. Зима
Obuchenie -> Вопросы к зачету по теме «Основные принципы диагностики и оказания реаниматологической помощи при тяжелой огнестрельной и механической травме»
Obuchenie -> Основные принципы диагностики и оказания


  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   13


База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница