Цистиноз: диагноз, но не приговор



Скачать 75,74 Kb.

Дата22.08.2017
Размер75,74 Kb.

Цистиноз: диагноз, ноне приговор.

М.Ю. Каган, Е.Н. Левченко, АН. Цыгин Авторы Михаил Юдович Каган, нефролог высшей категории, отличник здравоохранения,
ГУЗ «ОДКБ», г.Оренбург e-mail: mkaganorenburg@yahoo.com телефон сотовый 89226290201 Елена Николаевна Левченко Профессор,
Department of Pediatric Nephrology
Gasthuisberg University Hospital,
Leuven, Belgium Алексей Николаевич Цыгин, профессор, завотделением нефрологии, Научный цент здоровья детей РАМН, г.Москва
Введение
Цистиноз – редкое аутосомно- рецессивное заболевание, причиной которого является мутация в гене CTNS, кодирующем лизосомальный переносчик цистина. При этом заболевании в различных органах и тканях происходит внутрилизосомальное накопление цистина и отложение его кристаллов. Описаны три клинических формы болезни, различающиеся по тяжести и времени начала клинической манифестации. Наиболее тяжёлая классическая инфантильная нефропатическая форма цистиноза (OMIM 219800) была впервые описана вначале двадцатого века Aberhalden, как заболевание неизбежно приводящее к терминальной уремии в детском возрасте. Позднее были опубликованы наблюдения и за более лёгкими случаями болезни. Ювенильная, или промежуточная форма (OMIM 219900), также сопровождается поражением почек, нос манифестацией в подростковом возрасте. Взрослая, или доброкачественная форма цистиноза (OMIM 219750) проявляется поражением глаз с развитием фотофобии без признаков вовлечения других органов. При этом варианте болезни кристаллы цистина откладываются только в роговице и костном мозге. В США цистиноз встречается с частотой 1: 200,000; в Европе 1: 179,000; ювенильная и взрослая формы отмечаются менее чем в 5% случаев. Эта лекция будет посвящена наиболее частой и клинически наиболее значимой инфантильной нефропатической форме заболевания. Клинические проявления при этой форме цистиноза также имеют определённый диапазон тяжести, нов среднем при отсутствии специфической терапии терминальная уремия развивается к 10 - летнему возрасту. В конце х годов в связи с
развитием трансплантации почки продолжительность жизни пациентов значительно увеличилась. Однако, и после почечной трансплантации продолжается отложение кристаллов цистина в экстраренальных органах, включая мышцы, головной мозг, костный мозг, печень, селезёнку, лимфатические узлы, роговицу, коньюктиву, щитовидную железу, поджелудочную железу, яички и кишечник . В связи с этим, после трансплантации, заболевание изменяет свою суть, превращаясь из тяжёлой нефрологической болезни в мультисистемную патологию со значительным вовлечением экстраренальных органов . За последние двадцать лет был достигнут большой прогресс влечении цистиноза. Наряду с прежней, в основном симптоматической терапией, было разработано специфическое лечение, направленное на коррекцию основного патогенетического механизма. Было обнаружено, что длительная и упорная терапия цистеамином, донатором сульфгидрильных групп, вызывает деплецию цистина и значительно отдаляет почечную недостаточность, улучшает показатели роста ребёнка и предотвращает серьёзные поздние экстраренальные осложнения . Применение терапии цистеамином и почечной трансплантации трансформировало летальное заболевание в хроническое страдание, которое длительно поддаётся контролю .
Этиология и патогенез.
Ген цистиноза, CTNS, располагается на хромосоме 17p13 . CTNS состоит из
12 экзонов и кодирует синтез цистинозина – интегрального белка лизосомальной мембраны, представленного 367 аминокислотами. Функцией цистинозина является перенос цистина из лизосомы в цитоплазму . В Северной Америке ив Европе почти 75% всех исследованных аллелей имеет делецию 57-kb и это самая частая мутация CTNS . Было описано около 60 других генетических мутаций . Пациенты с классическим инфантильным цистинозом имеют делеции или другие мутации, приводящие к полному отсутствию цистинозина, в то время как более лёгкие случаи (ювенильная и взрослая формы) обычно компаунд гетерозиготны и имеют наряду с тяжёлой мутацией (например, нонсенс) и более лёгкую мутацию например, миссенс). У бессимптомных гетерозиготных носителей отмечается двукратное снижение активности цистинозина. При этом уровень внутриклеточного цистина остаётся лишь слегка повышенным . В целом, тяжесть клинических проявлений болезни, как правило, имеет прямую корреляцию с концентрацией внутрилизосомального цистина и обратную корреляцию с резидуальной функцией цистинозина . Тем не менее, нельзя исключить возможного модифицирующего влияния на фенотип других генов и экологических воздействий. Самым ярким проявлением нарушения лизосомального транспорта цистина является образование кристаллов, вследствие плохой растворимости цистина вводе. Кристаллы обычно имеют форму шестиугольника или прямоуголника, но могут быть игольчатыми и обладают свойством двойного преломления в поляризационном свете. Интересно, что тяжесть повреждения тканей не вполне коррелирует с распространённостью отложения кристаллов. Например, в печении тонком кишечнике отмечается значительное интрацеллюлярное отложение кристаллов цистина, но это редко клинически проявляется. Этот факт по всей вероятности объясняется значительным функциональным резервом некоторых
органов или более коротким клеточным циклом и быстрой сменой клеточной популяции. В некоторых клетках, например фибробластах, кристаллы никогда не образуются, несмотря на высокое содержание внутриклеточного цистина .
Клинические проявления
Симптомы цистиноза развиваются постепенно. Как правило, впервые месяцев жизни клинические проявления болезни отсутствуют. К 6-12 месяцам появляются такие неспецифические симптомы как анорексия, рвота, полиурия и запоры. Возможно развитие эпизодов лихорадки с признаками дегидратации. Становится заметной уменьшение ежемесячных прибавок в весе. Поражение почек обычно манифестирует клиникой синдрома Фанкони к возрасту 1 года. В дальнейшем отмечается прогрессирующая потеря гломерулярной функции и развитие хронической почечной недостаточности влет. В настоящее время цистиноз считается самой частой причиной врождённого синдрома Фанкони в детском возрасте. У пациентов отмечается потеря жидкости и электролитов, аминоацидурия, нормогликемическая глюкозурия, фосфатурия, гиперкальциурия и гиперхлоремический ацидоз. Диурез может быть столь значительным, что у некоторых больных на начальном этапе предполагается наличие несахарного диабета. У некоторых детей значительная экскреция кальция и фосфатов приводит к медуллярному нефрокальцинозу . У многих, хотя и не у всех, пациентов развивается гипофосфатемический рахит с высокой экскрецией фосфатов, нормальным уровнем витамина D, повышением активности щелочной фосфатазы, и такими клиническими проявлениями как остеомаляция, деформации костей и задержка формирования моторных навыков . При развитии гиперкальциурической гипокальциемии возможно возникновение тетании. Гипокалиемия, в ряде случаев ниже 2,0 мэкв/л, может приводить к нарушениям сердечной проводимости. Карнитин также теряется при синдроме
Фанкони, что может быть причиной мышечной слабости. Кроме того, при синдроме Фанкони возникает тубулярная протеинурия с потерей белков таких, как альбумин, β
2
– микроглобулин, лизоцим, белок - переносчик ретинола, белок- переносчик витамина Д и многих других. У отдельных преддиализных пациентов развивается протеинурия нефротического уровня. В Северной Америке и Европе цистиноз составляет приблизительно 5% случаев хронической почечной недостаточности у детей. Поданным средний возраст детей с цистинозом, нуждающихся в заместительной терапии, составляет 9,5 лет, с колебаниями от 1 до 20 лет. Скорость развития терминальной уремии варьирует среди больных цистинозом; у некоторых пациентов достигается плато, в то время как у других почечная функция очень быстро снижается. Гистопатологически при цистинозе развивается атрофия клеток проксимальных канальцев сих деформацией по типу лебединой шеи. Очень характерно повреждение подоцитов, которые приобретают вид многоядерных гигантских клеток. В подоцитах и интерстициальных клетках отмечается отложение кристаллов цистина. У детей с цистинозом отмечается выраженная задержка роста вследствие ацидоза, метаболической болезни кости, гипофосфатемического рахита и гипотиреоза. При естественном течении не леченого цистиноза у многих
пациентов к возрасту 1 год рост не превышает 3 перцентиля, причём отставание в росте более значительное, чему детей с хронической почечной недостаточностью, вызванной другими причинами. Лечение гормоном роста драматически увеличивает линейный рост и значительно улучшает ростовые показатели в препубертатном возрасте. Гипотиреоз часто развивается при цистинозе и является одной из причин задержки роста. Гистологически в щитовидной железе выявляются очаги деструкции и инфильтрация эпителия кристаллами цистина. Ранними и патогномоничными проявлениями являются отложения кристаллов в роговице и коньюктиве. Корнеальные кристаллы почти всегда имеются к возрасту 16 месяцев и выявляются при осмотре с помощью щелевой лампы в виде игольчатых, опалесцирующих помутнений. В первую очередь в этот процесс вовлекается эпителий роговицы. На второй декаде жизни развивается фотофобия и возможно возникновение тяжёлой кератопатии с нарушением зрения. Иногда кристаллы откладываются ив передней камере глаза, радужной оболочке, цилиарном теле, сосудистой оболочке, на глазном дне ив зрительном нерве. В некоторых случаях развитие пигментной ретинопатии предшествует появлению корнеальных кристаллов.
Цистиноз поражает многие железы в связи, с чему пациентов нарушаются потоотделение, продукция слёзной жидкости, саливация, что делает их склонными к развитию гипертермии, сухости глаз, рвоте. У больных может отмечаться анемия, обусловленная прежде всего уменьшением ренальной продукции эритропоэтина при почечной недостаточности ив меньшей степени, отложением кристаллов цистина в костном мозге.
Диагностика
Ранняя верификация диагноза и своевременное начало специфической терапии цистеамином имеет решающее значение для судьбы детей, страдающих цистинозом. Диагноз цистиноза подтверждается определением высокого уровня цистина в гранулоцитах . Для верификации цистиноза считается достаточным выявление кристаллов в роговице у пациента с синдромом Фанкони, так как подобные кристаллы не обнаруживаются при других причинах этого синдрома у детей, таких как тирозинемия, галактоземия, гепаторенальный гликогеноз, болезнь Дента, синдром Лоу и т.д. С другой стороны, отсутствие кристаллической кератопатии не позволяет исключить цистиноз, особенно у младенцев. В прошлом для верификации диагноза применялась диагностическая биопсия различных органов, включая костный мозг, коньюктиву и почки . Однако в настоящее время общепризнано, что для верификации диагноза эти инвазивные процедуры не являются необходимыми. Ранний диагноз может быть установлен и с помощью генетического исследования. При наличии в семье хотя бы одного ребёнка с цистинозом, при каждой следующей беременности рекомендуется пренатальная диагностика болезни с помощью измерения уровня свободного цистина в культуре амниоцитов или клетках ворсин хориона, или с помощью генетического исследования.


Лечение
Лечение цистиноза состоит из симптоматической и специфической терапии. Симптоматическая терапия направлена на коррекцию тубулярных потерь .
Вода. Приём воды должен соответствовать диурезу и корригируется при возрастании экстраренальных потерь (жаркая погода, лихорадка и т.д.).
Кислотно-щелочное равновесие. Бикарбонат натрия и калия , которые лучше цитрата переносятся пациентами, должны назначаться в количестве достаточном для поддержания общего бикарбоната сыворотки на уровне 21-24 ммоль\л. Иногда для этого требуется большое количество буфера – более 10-15 ммоль\кг в сутки.
Натрий. Потери натрия обычно удаётся компенсировать одновременно с коррекцией кислотно-основного баланса.
Калий.
Для поддержания концентрации сывороточного калия выше 3 ммоль\л нередко требуется применение препаратов калия в суточной дозе 4-10 ммоль\кг.
Фосфор.
Гипофосфатемия должна лечиться назначением фосфатов калия и натрия в дозе
0,3-1 грамм вдень. Целью является достижение концентрации фосфатов сыворотки 1,0-1,2 ммоль\л.
Витамин Д. Так как активность тубулярной 1α- гидроксилазы значительно снижается при цистинозе, возникает необходимость в назначении 1α или 1α -25- (OH)
2
D
3
(0,10-
0,50 µg вдень. Применение этих препаратов контролируется мониторингом уровня кальция сыворотки.
Карнитин.
Карнитин в суточной дозе 50 мг\кг в четыре приёма назначается для коррекции потерь карнитина. Все вышеуказанные саплементы должны применяться регулярно, желательно 3-4 раза вдень, для того, чтобы возмещать перманентные потери . Потери воды, калия и натрия могут быть значительно уменьшены назначением индометацина в суточной дозе 1,5-2 мг\кг в два прима. Этот преперат применяется при недостаточной эффективности симптоматической терапии. При развитии снижения клубочковой фильтрации индометацин должен быть отменён. В эту стадию болезни уменьшаются и тубулярные потери, в связи с чем саплементы электролитов и минералов постепенно отменяются .
Цистеамин (HS-CH2-NH2) - единственное вещество, доказавшее in vitro и in vivo свою эффективность в качестве супрессора отложения цистина внутри лизосом. Цистеамин проникает в лизосому, где расщепляет цистин на две молекулы цистеина и затем соединяется с одной из них с помощью дисульфидной связи . Образующиеся при этом цистеин- цистеаминовый комплекс и цистеин не нуждаются для выхода из лизосомы в цистинозине. Дисульфидное соединение, являющееся аналогом лизина, переносится через лизиновый порт. В Северной Америке и Европе цистеамин производится в виде битартрата – коммерческое название препарата Цистагон (Cystagon®). Лечение должно начинаться сразу после подтверждения диагноза. Доза постепенно в течение 6-8 недель
увеличивается от 0.2 до 1.3 граммам вдень. Максимальная доза 1.95 грамма/м
2
в день. Цистеамин хорошо всасывается, его максимальный эффект развивается через 1-2 часа и длится не более 6 часов . Поэтому суточная доза должна назначаться в четыре прима. Так как ответ на терапию вариабельный, эффективность и достаточность дозы препарата контролируется определением концентрации цистина в гранулоцитах. Целевым значением через 6 часов после приёма очередной дозы препарата является концентрация не выше 1 нонамоль 1/2 цистина на миллиграмм белка . Своевременная терапия цистеамином доказала свою эффективность в плане замедления снижения почечных функций и улучшения роста у детей с цистинозом в додиализную стадию . Даже при позднем начале терапии возможно улучшение показателей клубочковой фильтрации, однако синдром Фанкони, как правило, не подвергается обратному развитию . Оральная терапия цистеамином не приводит к растворению кристаллов в роговице. Этого эффекта можно достичь применением содержащих цистеамин глазных капель (0,55% р-р – минимум 4 раза вдень.
Цистиноз в стадии терминальной уремии не представляет какой либо специальной проблемы в плане выбора способа замещения функции почек. В этих обстоятельствах применяются и гемодиализ, и амбулаторный перитонеальный диализ, но методом выбора, как и при других вариантах конечной стадии болезни почек в детском возрасте, является трансплантация почки. В трансплантанте никогда не рецидивирует синдром Фанкони, а выявление кристаллов цистина в почечной ткани объясняется их заносом лейкоцитами и макрофагами хозяина . Родственники пациента, являющиеся гетерозиготными носителями цистиноза, могут быть донорами почки, так как это заболевание у них никогда не развивается.
Использование трансплантации почек при цистинозе и значительное увеличение продолжительности жизни больных сделало актуальным вопрос о диагностике и лечении поздних экстраренальных осложнений этой болезни. Сохраняющееся в посттрансплантационном периоде развитие специфического патологического процесса в различных органах и тканях (исключая почечный трансплантант) делает необходимым продолжение терапии цистеамином. При возникновении сахарного диабета, гипотиреоза, мужского гипогонадизма требуется заместительная терапия соответственно инсулином, L- тироксином и тестостероном. Некоторые пациенты нуждаются в заместительной терапии ферментами из-за недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы
. При развитии артериальной гипертензии требуется назначения антигипертензивных препаратов. Применение гормона роста показано у пациентов не достигших двадцатилетнего возраста. У многих больных необходимо использование ингибиторов протоновой помпы для облегчения дискомфорта, связанного как с самим заболеванием, таки с побочными действиями длительной терапии цистеамином.





База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница