Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Оренбургской государственной медицинской академии В. Б. Сапрыкин



страница1/6
Дата01.08.2018
Размер1,08 Mb.
  1   2   3   4   5   6


Информационное письмо посвящено актуальной теме – особенностям применения лекарственных препаратов у беременных и кормящих при различных заболеваниях. Число беременных с соматическими болезнями и болезнями, связанными с беременностью за последнее время выросло. Учитывая появление на фармакологическом рынке большого количества препаратов, очень важны чёткие рекомендации для их применения у беременных и кормящих.

Настоящее информационное письмо предназначено для врачей акушеров, гинекологов, терапевтов, работающих с беременными, интернов и студентов старших курсов.
Составитель – зав. курсом клинической фармакологии, доцент С.Е. Берлина

Рецензенты:

  1. Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Оренбургской государственной медицинской академии В.Б. Сапрыкин




  1. Главный акушер-гинеколог ГУЗО А.И. Соломатин



Выражаем благодарность фармацевтической фирме «EGIS» за помощь в издании данного информационно-методического письма.

Назначение ЛС больной детородного возраста или ожидающей ребёнка является сложной проблемой для врача. С одной стороны, обострение явных или проявление скрытых форм различных заболеваний может отрицательно сказаться на развитии плода, с другой - на него могут существенно повлиять лекарственные препараты. При решении этого вопроса следует руководствоваться следующими положениями:



  • беременность – физиологическое состояние, сопровождающееся появлением различных симптомов, лишь часть из которых требует применения лекарственных средств;

  • профилактическое назначение препаратов во время беременности должно быть строго обосновано: так, добавление поливитаминов и препаратов железа в рацион всех женщин, считавшееся ранее обязательным, нецелесообразно;

  • необходимо учитывать возможную продолжительность терапии, от которой зависит выбор препарата.

При этом встают следующие вопросы:

  1. Можно ли обойтись без медикаментозного назначения?

  2. Несёт ли это угрозу беременной и плоду?

  3. Какой выбрать препарат, если лечить необходимо?

  4. Обеспечивает ли предполагаемое лечение безопасность для беременной и плода?

  5. Как быть, когда проводимое лечение является угрозой для плода?

Такое осторожное решение необходимо, т.к. плацентарный барьер пропускает большинство медикаментов и задерживает только очень крупные молекулы.

Исследование на тератогенность, мутагенность и эмбриотоксичность являются обязательными при изучении действия лекарств, которое осуществляется не менее чем на двух животных, а чаще и более: мыши, крысы, кролики, собаки. Но далеко не всегда безвредные для животных препараты, оказываются не токсичными для человеческого зародыша.

Впервые о возникновении повреждений эмбриона – лекарственной эмбрионопатии заговорили в 1961 г. в связи с талидомидовой трагедией, самой страшной трагедией за период короткой истории лекарственной терапии. Талидомид был выпущен в Германии в 1958 г. как успокаивающее, лёгкое снотворное и противорвотное средство. Широко разрекламированный, он применялся как безвредное успокаивающее средство при рвоте беременных на Западе, у нас не применялся.

Вскоре было обнаружено, что даже однократное применение его в ранние сроки беременности приводило к разнообразным аномалиям развития конечностей, сердца, почек, ЖКТ. Пока шла дискуссия, детей с врождёнными пороками развития оказалось более 6 тысяч. Доказано, что патологический эффект вызывают его печёночные метаболиты. Трудно было выявить, но оказалось, что тератогенный эффект проявлялся только в условиях дефицита рибофлавина и фолиевой кислоты, а по мере восстановления содержания этих витаминов тератогенное действие талидомида становится невозможным.

Трагедия заставила кардинально пересмотреть нормы контроля за безопасностью ЛС.

В наши дни Талидомид претерпевает второе рождение, связанное с пандемией ВИЧ-инфекции. Оказалось, что он способствует заживлению мучительных язв слизистой рта и глотки у ВИЧ-инфицированных. Это доказано исследованиями, проведёнными в Массачусетском институте аллергии. Кроме ускорения заживления язв, талидомид способствовал уменьшению болей, больные смогли нормально питаться (Jacobson J.M. at al., 1997).

Для новых препаратов риск применения определяют по данным эксперимента, а для старых – по ретроспективному изучению анкет, отражающих фармакодинамику препаратов. Следовательно, всегда остаётся фактор тератогенной неуверенности, поэтому существуют различные предупреждения в отношении медикаментов: от указаний о запрещении до совета быть осторожными.

Предусматриваются следующие возможные пути ограничения действия лекарства на плод:


  1. Назначению лекарств женщине в репродуктивном возрасте должно предшествовать исключение беременности (хотя бы по последней менструации).

  2. Предупреждение возможности забеременеть во время лечения.

  3. При применении определённой группы лекарств во время беременности по витальным показаниям целесообразно произвести искусственное прерывание беременности.

Во многих странах утверждён список лекарств и факторов, воздействие которых до зачатия или во время беременности представляет особый риск для развития плода в плане мутагенного и тератогенного действия. В этом плане возможные влияния и других факторов (вирусных инфекций, травм, обменных нарушений и т.д.).

Тем не менее, в процессе беременности у женщин появляются ряд состояний и возможны заболевания, которые требуют назначения лекарств. Эти ЛС могут воздействовать на организм в целом и опосредованно на молекулярном, субклеточном, клеточном уровне, например, на обмен фолатов, синтез ДНК и РНК, обмен простагландинов, гормонов, витаминов, обмен веществ и генетическую информацию.

Считается, что от 60-85% беременных женщин по поводу самых разнообразных соматогенных и психогенных недугов бесконтрольно принимают самые различные лекарства: анальгетики, снотворные, седативные, антибиотики, антигистаминные, антациды, отхаркивающие, витамины, препараты Fe. Многие лекарства принимаются одновременно, в среднем от 3,6-10,3 на одну беременную (З. Финк, И. Ванечек, 1981). Всё это делает актуальным проблему функционирования системы лекарство – беременная женщина - плацента – плод.

Сложность проблемы связана с тем, что ЛС может воздействовать как на процесс формирования и функционирования яйцеклеток и сперматозоидов в отдельности, так и на многоступенчатый процесс самой беременности.

Выделяют следующие виды повреждающего воздействия ЛС:


  1. Эмбриотоксический эффект – смерть плода и аборт.

  2. Тератогенный эффект, т.е. воздействие на закладку органов и систем – «тератос» - чудовище-уродства (пороки развития).

  3. Дефекты развития плода – функциональные нарушения и повреждения органов плода.

  4. Нарушение роста плода.

  5. Нарушение адаптационной способности плода.

  6. Мутагенный эффект – влияние на генетическую информацию.

Кинетика ЛС на беременность и плод должна рассматриваться в 3 этапа:

Первый период предимплантационный – от зачатия до имплантации (7-10 дней), очень ранимый, трудно визуализируется. Женщина может не знать о беременности, если она не запланированная. Если женщина принимает препараты в это время, употребляет алкоголь, злостно курит, недостаточно питается, переносит инфекции, особенно вирусные, то беременность губится – нарушается менструальный цикл, происходит отторжение и гибель плода, а потом менструация восстанавливается. Это так называемое эмбриотоксическое действие лекарственных средств и других факторов; это их влияние на зиготу и бластоцисту, которые находятся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки. Если всё же в этот период имплантация произошла, то она может пострадать, питание зародыша недостаточное, ребёнок может родиться с низкой массой тела и повышенным риском перинатальной гибели. Накапливаются в бластоцисте сульфаниламиды, кофеин, никотин, фенобарбитал, тиопентал, изониазид, барбитураты.

Влияние лекарств на репродуктивную функцию связано не только с эмбриотоксичностью, но и изменением количества и качества половых клеток. Так, олигоспермию вызывают ряд медикаментов. Цитотоксические препараты, например, непосредственно воздействуют на гормональный эпителий. Действие алкилирующих препаратов (допана, хлорбутина, сарколизина, циклофосфана и др.) находится в прямой зависимости от дозы и может вызвать тестикулярную атрофию с возможным постепенным восстановлением функции при отмене препарата. Антиметаболический цитостатик метотрексат также вызывает олигоспермию без снижения в крови андрогена. Применение колхицина приводит к азоспермии. Почти через 40 лет применения сульфасалазина в 1979 г. была обнаружена вызываемая им олигоспермия без эндокринных нарушений, проходящая через 2 мес. после отмены препарата.

Психотропные препараты, особенно группы ингибиторов моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), поражают сперматозоиды.

Снижают сперматогенез эстрогены (J.O. Drife, 1982). Имеются неподтверждённые сообщения об угнетающем действии на сперму противоамёбных и антималярийных препаратов, нитрофурантоина, резерпина. Амитриптилин у некоторых мужчин улучшает сперматогенез.

Второй критический период – период плацентации и эмбриогенеза, органогенеза - закладка внутренних органов плода и эволюция их – между 3 и 8 неделями беременности (от 13 до 56 дня беременности). В этот период проявляется тератогенное действие лекарственных веществ, их способность нарушать нормальное развитие плода и вызывать появление различных аномалий. Причём, аномалия будет зависеть от того, в какой срок происходит закладка органов и какое лекарственное средство попадает: от 15 до 25-го дня беременности – для ЦНС, от 20 до 40 дня – органы кровообращения, от 24 до 40 дня – органы кроветворения и зрения, от 24 до 36 дня – для конечностей. В ранний период, 3-8 недель гестации, ЛС обычно вызывают грубые нарушения, и плод погибает внутриутробно или абортирует в более поздние сроки беременности.

Теперь установлено, что могут быть отсроченные эффекты действия лекарств – через месяцы и годы после рождения. Наиболее важным и доказанным является применение диэтилстильбестрола для гормонального прерывания беременности в 3-4 месяца. У женского плода при половом созревании возникает опасность развития опухолей матки. Если в 3-4 месяца беременная употребляла барбитураты, то ребёнок женского пола будет страдать от нарушения менструаций, а мальчик – евнухоидный. С 3-4 месяца беременности снижается эмбрио - и тератотоксичность. Чем позже беременная начинает принимать лекарственные средства, тем лучше.

Среди тератогенов, нарушающих обмен фолиевой кислоты, особенно опасны аминоптерин и метотрексат. Приём этих препаратов во время беременности влечёт за собой аборт, а у доношенных плодов в ¼ наблюдаются аномалии лицевой части черепа, включая нарушение окостенения черепа. К тератогенам, которые оказывают прямое действие на эмбрион, относятся алкилирующего типа цитостатики (циклофосфамид), хлорамфеникол (левомицетин), соединения свинца, натриевая соль варфарина и амфетамин. Действие циклофосфана может привести к образованию дефектов пальцев, способно вызвать аборт. У женщин, работающих со свинцом, отмечены частые выкидыши, замедление внутриутробного развития плода, неврологические расстройства. С воздействием Na соли варфарина связывают седловидную деформацию носа, с амфетамином - врождённые дефекты сердца, атрезию желчевыводящих путей. Трансплацентарное проникновение ртути вызывает у детей расстройства ЦНС. Тетрациклин обусловливает гипоплазию и жёлто-оранжевое окрашивание зубов у детей. Аномалии могут быть не только из-за непосредственного повреждения ЛС развивающейся ткани эмбриона, но и из-за нарушения фетоплацентарного кровотока при введении сосудосуживающих или гипотензивных средств.

3. По завершению органогенеза начинается плодный или фетальный период развития, продолжительностью до 40 недель. Эмбриотоксичные и тератогенные поражения в этот период практически не формируются, за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола, возникающих под влиянием препаратов андрогенного действия (туринал), в том числе и под влиянием анаболиков. 3ий критический период приходится на 18-22-ю неделю беременности, когда происходят наиболее значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, гемопоэза, продукции гормонов.

4. Предродовый период - считается время за 2-3 недели до окончания беременности. ЛС могут снижать биомеханизм родов (раннее отхождение вод, слабость родовых сил и т.д.), снижать адаптационные возможности младенца.

Помимо действия ЛС на организм матери и плода возможны эффекты, связанные с влиянием самой беременности на фармакокинетику препаратов (всасывание, распределение и выведение).

У женщин нарушается функция ЖКТ. Появляются особые желания в питании, снижается желудочная секреция, снижается моторно-эвакуаторная функция ЖКТ, развивается обстипация (запоры), снижается всасывание тех препаратов, которые метаболизируются в стенке кишки (хлорпромазин), изменяется объём распределения, повышается масса ЦК, индуцируется ферментная функция печени – быстрее разрушаются некоторые ЛС; повышается почечная фильтрация. Поэтому одни ЛС быстрее выводятся, выведение других может замедляться, что может быть причиной медикаментозных серьёзных осложнений.

В последнем триместре беременности концентрация белков плазмы женщины падает на 20%, поэтому лекарства плохо связываются с белками, в связи, с чем может повыситься их токсичность. Плохо связываются ЛС с белками уже в 1,5 недели беременности и сохраняется это 2 недели после родов. А через 2 недели после родов связь с белками восстанавливается и даже повышается.

Плод имеет свои кинетические особенности:


  1. Наличие шунта – ductus venosus. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену. Большая часть крови из пупочной вены (60-80%) поступает в печень через воротную вену однако до 40% пуповинного кровотока через шунт попадает в нижнюю полую вену. Поэтому часть ЛВ, прошедших через плаценту, достигает сердца и мозга, минуя печень. Для ЛС это означает, что нет эффекта первичного прохождения. При гипоксии кровоток в мозгу может усиливаться.

  2. Отсутствует понятие проницаемости гистиобарьеров – все лекарства сразу проникают во все ткани – т.е. все ткани плода полностью открыты для лекарственных воздействий.

  3. Тропизм некоторых препаратов, например, неорганического йода к щитовидной железе.

  4. Низкая связывающая способность белков, поэтому все ЛС опасны.

  5. Длительная циркуляция ЛС. Внешняя среда для плода – это амниотическая жидкость. Плод выделяет через почки, попадающие к нему ЛС в амниотическую жидкость, затем заглатывает её, ЛС всасываются через кожу и снова выделяются.

  6. Незрелость механизмов биотрансформации, т.е. ферментные системы плода не готовы к обезвреживанию лекарств, особенно до 4х месяцев, вследствие низкого уровня отдельных ферментов или их отсутствия.

У 1/3 новорожденных наблюдаются реакции в результате лечения женщин во время беременности. По статистике только от 10-20% новорожденных рождаются здоровыми. Последствия приема лекарств зависят не только от вида препарата, дозы и длительности терапии, но и от срока беременности. Известны случаи отдаленных последствий приема препаратов во время беременности. Результатом действия лекарственных веществ на плод могут быть выкидыши, недоношенность, переношенность, пороки развития, смерть плода и новорожденного, внутриутробная гипотрофия, геморрагический синдром (гипо - и гиперкоагуляция, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания ДВС), угнетение дыхания и сердечной деятельности, нарушение сердечного ритма, неврологические расстройства (тремор, судороги), острая почечная недостаточность, нарушение функции щитовидной железы, надпочечников, опухоли в отдаленные сроки.

Полученные во время беременности лекарственные препараты могут влиять на плод следующим образом: 1) действуя непосредственно на эмбрион и вызывая летальный, токсический или тератогенный эффект; 2) изменяя функциональную активность плаценты (сужая сосуды), газообмен, обмен питательными веществами между матерью и плодом; 3) изменяя активность миометрия (например, вызывая выраженный гипертонус матки, приводящий к гипоксическим повреждениям у плода); 4) изменяя динамику биохимических процессов в материнском организме и тем самым косвенно влияя на состояние плода.

Масштабы и серьёзность воздействия лекарственных препаратов на развитие или жизнеспособность плода в основном определяются его гестационным возрастом, активностью препарата и полученной дозой.

Параметры диффузии лекарственных веществ через плацентарный барьер сходны с таковыми при диффузии через другие эпителиальные барьеры. После введения препарата беременной женщине его концентрация в венозной крови пупочного канатика выше, чем в артериальной. Равновесие между его концентрациями в материнской крови и в тканях плода устанавливается не ранее чем через 40 мин. Во избежание токсического действия препараты, проникающие через плаценту, в частности те, которые чаще всего применяются при родах (местные анестетики и наркотические средства), следует назначать с большой осторожностью и не раньше чем за час до рождения плода. В противном случае после перерезки пуповины организм новорожденного с его ещё не сформировавшимися системами метаболизма и экскреции должен будет сам решать задачу выведения препарата, поступившего через плаценту.

Согласно принятой FDA (Food and Drug administration) классификации, препараты подразделяются на пять групп по степени безопасности их применения во время беременности.

В категорию А входят вещества которые, по данным контролируемых испытаний на людях, не оказывают отрицательного воздействия на плод (это самые безопасные средства).

К категории В относятся препараты, которые не испытывались на людях, но не проявляли нежелательного действия на плод в экспериментах на животных, а также те средства, которые оказывали нежелательное влияние на плод у животных, но не на плод человека (по данным тщательно контролируемых испытаний на людях).

В категорию С входят средства, действие которых не проверялось надлежащим образом на животных и людях, и те, что вызывали отрицательный эффект у животных, но не испытывались на людях.

К категории D относятся лекарственные препараты, для которых доказано нежелательное воздействие на плод, однако в определённых ситуациях их лечебный эффект более важен, чем возможные неблагоприятные последствия (например, при угрозе жизни или тяжёлых заболеваниях, при которых применение более безопасных средств невозможно или неэффективно).

В категорию Х входят препараты, действие которых столь опасно для плода, что риск не компенсируется возможной пользой.

Описанная классификация общепризнанна и нередко помогает принимать взвешенное решение, когда приходится сопоставлять пользу с риском при назначении лекарственных средств беременным женщинам.

С учётом литературных данных и материалов Государственного института по контролю ЛС по возможности мутагенного и тератогенного риска действия можно выделить следующие группы ЛС:

I. Лекарства высокого риска, при применении которых однозначно нужно прерывать беременность.

1. Цитостатики (метотрексат, циклофосфамид, винкристин, фторурацил и др.).

2. Антимитотические АБ - противоопухолевые препараты (актиномицин Д, митомицин С, доксорубицин и др.).

3. Антимикотические средства (флюконазол, но не нистатин).

4. Иммуносупрессивные средства (азатиоприн, имуран и др.). Применение этих медикаментов представляет риск повреждения плода при их применении и до зачатия вследствие воздействия на половые клетки. У мужчин нарушения сохраняются от 3 до 12 месяцев, у женщин – от 6-12 месяцев, только тогда можно разрешать беременеть.

5. Антибиотики.

а) Аминогликозиды (стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин)

б) тетрациклин, доксициклин

в) рифампицин, рифадин

г) фторхинолоны (все без исключения)

II. Лекарства значительного риска. Можно обсуждать беременность, но если принимали до 10 недель, то лучше прерывать.

1. Антипротозойные

а) 4-аминохинолоны (делагил, хлорохин)

б) 8-аминохинолоны (плазмоцид, плаквенил)

в) хинин и его соли

г) эметин

2. Противоэпилептические средства

дифенин (дифенингидантоин)

карбамазепин (финлепсин, тегретол)

3. Антипаркинсонические средства

4. Противовоспалительные средства


  • Стероиды

  • НПВС, колхицин

5. Производные налидиксовой кислоты

(невиграмон, неграм)

6. Пероральные сахароснижающие средства – сульфамиды и бигуаниды

7. Нейролептики и их производные

(галоперидол)

8. Непрямые антикоагулянты

9. Этанол

Лечение этими препаратами в начале беременности (3-6-8-10 неделя) может явиться причиной для прерывания беременности. Применение его в более поздние сроки может приводить к органным поражениям плода.

III. Медикаменты умеренного риска.

Эта группа включает большое число медикаментов, хотя их влияние на развитие зародыша менее выражено. В их число входят препараты как с установленной на животных тератогенностью (бактрим), так и не тератогенные у животных (амитриптилин, имипрамин), но при применении которых нет полной уверенности в безвредности для матери и ребёнка.

1. Антибактериальные сульфаниламиды (комбинация сульфаметоксазола с триметопримом – бактрим, бисептол).

Триметоприм – антагонист фолиевой кислоты. Как и другие антиметаболиты и цитостатики они тормозят синтез нуклеиновых кислот и белка, нарушают деление клеток развивающейся ткани эмбриона, особенно мозговой и кроветворной. Они вызывают задержку роста, гидроцефалию, расщелину нёба, нарушение роста нижней челюсти, аплазию пальцев.



  1. Антипаразитарные препараты – трихоменациды (производные имидазола - метронидазол, фазижин). Они проникают через плаценту в высоких концентрациях. Имеются указания на дефекты головного мозга, конечностей, гениталий.

  2. Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин) – нарушение со стороны органов дыхания, дефекты конечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный дистресс-синдром, цианоз, гипертония, тремор).

  3. Транквилизаторы (карбаматы – мепробамат).

  4. Противопаркинсонические препараты, влияющие на дофаминэргические системы мозга (леводопа, мидандон – амантадин).

  5. Половые гормоны – эстрогены, диэтилстильбестрол, некоторые гестагены.

Чем же можно лечить беременных?

Наиболее частые проявления раннего токсикоза беременных - тошнота и рвота, которые встречаются у 80% беременных в 1 триместре и иногда сохраняются во II-III триместре. Эти симптомы не всегда требуют медикаментозной терапии. Рекомендуются в первую очередь диетические мероприятия: принимать пищу малыми порциями, шипучие напитки, глюкозу. При необходимости назначают пиридоксин (10 мг), 2-3 раза в сутки. При отсутствии эффекта применяют препараты фенотиазинового ряда. Аминазин зарекомендовал себя как эффективное противорвотное средство, однако он может вызывать формирование пороков развития плода, особенно центральной нервной системы. В то же время сама по себе неукротимая рвота вызывает водно-электролитные и гемодинамические нарушения, дегидратацию, потерю массы тела, которые неблагоприятно сказываются на состоянии плода.

Противорвотные средства, блокирующие серотониновые рецепторы ЦНС – китрил, зофран, навобан, применяемые для лечения тошноты и рвоты при терапии цитостатиками и лучевой терапии, беременным противопоказано.

Блокатор центральных и периферических допаминовых рецепторов мотилиум назначается при беременности (Б), если предполагаемая польза для матери имеет большее значение, чем опасность неблагоприятного влияния на плод, исследования на человеке не проводились.

Метоклопрамид (реглан, церукал) относится к препаратам центрального действия, блокирует серотониновые, дофаминовые рецепторы ЦНС, хеморецепторы триггерной зоны. FDA категория В. Может применяться для лечения тошноты, рвоты, икоты ранних токсикозов Б., т.к. в экспериментальных условиях тератогенного эффекта препарата не получено. Клинические наблюдения у детей, родившихся от матерей, принимавших реглан, не выявили ни одного случая врожденных уродств. Применяется для профилактики рвоты перед эпидуральной анестезией во время кесарева сечения и после операции внутривенно.

Данные о применении антигистаминных препаратов разноречивы, применение их в первом триместре Б. не показано (Brendel К. с соавт., 1985).

Поздний токсикоз (гестоз) беременных проявляется отеками, нефропатией, гипертонией и эклампсией. Для профилактики преэклампсии рекомендуют раннее применение антиагрегантов - дипиридамола (300 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (100-150 мг в сутки), начиная с 3 мес. беременности. Дипиридамол (курантил) способствует накоплению гликогена в тканях плода, устраняет гипоксию. Использование малых доз ацетилсалициловой кислоты уменьшает опасность влияния гипоксии на плод.


Каталог: sveden -> education
education -> По дисциплине «Гнатология и заболевания височно-нижнечелюстных суставов»
education -> Аннотации рабочих программ дисциплин учебного плана по направлению подготовки 060201. 65 «Стоматология»
education -> Задачами модуля являются
education -> Аннотации рабочих программ дисциплин учебного плана по направлению подготовки 060101. 65 «Лечебное дело»
education -> Гбоу впо игму минздрава России
education -> Образовательная программа учебной дисциплины 31. 08. 16 «детская хирургия»
education -> Задачами модуля являются
education -> Пути улучшения функциональных результатов брюшно-анальной резекции прямой кишки с низведением (тезис). Колопроктология, 2011. №3 (37), С. 111 112. Импакт-фактор ринц 2010 0,085 Яновой В. В., Доровских Ю. В., Аникин С. В


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница