Генетико-эпидемиологическое изучение наследственной тугоухости в Кировской области 03. 02. 07 генетика



страница1/3
Дата11.04.2017
Размер1,54 Mb.
  1   2   3


На правах рукописи

ОСЕТРОВА АНАСТАСИЯ АНАТОЛЬЕВНА

ГЕНЕТИКО-ЭпидемиологиЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ

НАСЛЕДСТВЕННОЙ тугоухости

в Кировской области

03.02.07 — генетика



АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Медико-генетическом научном центре РАМН

Научный руководитель –

доктор медицинских наук, профессор

Зинченко Рена Абульфазовна


Официальные оппоненты –

доктор медицинских наук, профессор

Дадали Елена Леонидовна





кандидат медицинских наук

Прытков Александр Николаевич


Ведущая организация –

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственний медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «___»__________ 2011 г. _____в часов на заседании Диссертационного ученого совета Д 001.016.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Медико-генетическом научном центре РАМН (115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Медико-генетического научного центра РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1.


Автореферат разослан «______»___________________ 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д 001.016.01

по защите докторских и кандидатских диссертаций,

доктор биологических наук, профессор Курило Л.Ф.


Актуальность темы


Нарушение слуха, или тугоухость, – это распространенное расстройство, которое может возникнуть в любом возрасте. Частота врожденной тугоухости по данным ряда исследователей, составляет 1:650-1000 новорожденных и 1 на 25 человек после 45 лет (Smith R.J., Bale J.F.Jr., White K.R., 2005).

Больных с нарушениями слуха в Российской Федерации (2006) насчитывается более 13 млн. человек, из которых более 3 млн. нуждаются в слухопротезировании. Анализ возрастной характеристики детей на момент постановки диагноза в сурдологопедических кабинетах регионов России показал, что диагностика тугоухости и глухоты проводится несвоевременно: дети до 1 года составляют лишь 5% от общего числа обследованных; от 1 года до 3 лет – 14%; около трети детей (28%) берется на диспансерный учет в возрасте от 3 до 7 лет; у 30% детей нарушение слуха выявляется в возрасте от 7 до 14 лет; от 14 до 18 лет – у 23% (http://www.audiology.ru).

Среди этиологических факторов тугоухости выделяют внешнесредовые и генетические. К внешнесредовым факторам относят: тератогенный механизм, последствия вирусной инфекции, воздействие лекарственных и химических препаратов и т.д. Основные факторы риска, которые могут обуславливать ненаследственную тугоухость у детей первого года жизни, достаточно хорошо изучены и перечислены в приказе МЗ и МП РФ №108 от 29.03.1996 г. (Таварткиладзе Г.А. и др., 2006). С развитием молекулярной генетики и выяснением этиопатогенетических механизмов роль генетически обусловленной тугоухости постоянно возрастает. К настоящему моменту определено, что более 60% изолированной тугоухости имеет генетическое происхождение (Griz S. et al., 2009). Известно более 140 генных локусов для несиндромальных форм тугоухости и не менее 400 синдромов, ассоциированных с нарушением слуха (ACMG, 2002; Hegarty J.L., 2005).

Систематизированного учета пациентов, особенно взрослых, страдающих тугоухостью и глухотой, в стране не осуществляется, т.е. в России нет данных о распространенности по регионам различных форм тугоухости, как изолированных, так и входящих в состав наследственных синдромов. Существование этнических и региональных различий в частотах наследственных форм тугоухости значительно осложняет ситуацию. Для проведения профилактических мероприятий, прежде всего, необходимо определить возможные колебания распространенности наследственных форм тугоухости по регионам РФ и структуру заболеваемости по данной патологии, которые лучше всего реализуются в генетико-эпидемиологических исследованиях, т.к. данные исследования позволяют объяснить причины локально высоких и низких частот.

Генетико-эпидемиологические исследования наследственных форм тугоухости в России были проведены в Республике Чувашия и Ростовской области (Зинченко С.П. и др., 2007; Шокарев Р.А. и др., 2005). В Кировской области данное исследование проводится впервые. Оно направлено на этиологическую дифференциацию аномалий развития слухового аппарата и изучение конкретных генетических факторов, которые могут вызвать нарушения слуха. Полученные данные помогут разработать принципы регионального медико-генетического консультирования с расчетом риска для различных типов семей при гетерогенных формах тугоухости, и в дальнейшем предложить пренатальную диагностику с учетом распространенности наиболее частых мутаций по нейросенсорной тугоухости в популяции Кировской области, что создаст основу для профилактики наследственной тугоухости и глухоты.

Цель исследования.

Эпидемиологический и клинико-генетический анализ наследственных форм тугоухости среди всего населения и отдельно для детей Кировской области.



Задачи исследования.

  1. Оценить роль наследственных факторов в структуре взрослой и детской заболеваемости у пациентов с нарушениями слуха в Кировской области.

  2. Оценить распространенность и частоту наследственной тугоухости среди всего населения, а также отдельно среди детского населения Кировской области.

  3. Определить нозологический спектр и изучить особенности территориального распространения наследственной тугоухости с учетом генетической структуры популяций Кировской области.

  4. Определить частоту 7 мажорных мутаций в генах GJB2 (35delG, 167delT, 235delC, М34Т), GJB6 (мутации del(GJB6-d18S1830) и del(GJB6-d13S1854)), TMC1 (мутация R34X) в группе пациентов детского возраста с несиндромальной тугоухостью и поиск мутаций в гене TCOF1 у пациентов с клинически диагностированным синдромом Тричер Коллинза-Франческетти.

  5. На основе полученных результатов разработать показания к медико-генетическому консультированию, рассчитать риск для различных типов семей при гетерогенных формах тугоухости, создать основу для регионального регистра и дальнейшего мониторирования больных с наследственной тугоухостью.

Научная новизна


Впервые проведено генетико-эпидемиологическое исследование наследственной тугоухости среди всего населения 10 районов Кировской области (Сунского, Богородского, Шабалинского, Свечинского, Немского, Верхошижемского, Куменского, Даровского, Советского, Унинского), а также детского населения данных районов и г. Кирова. Оценена роль наследственных факторов в структуре взрослой и детской заболеваемости у пациентов с нарушениями слуха в Кировской области. Получены значения распространенности наследственной тугоухости (АД и АР) у всего населения, и среди детского населения для 10 районов Кировской области и г. Кирова в целом и отдельно для изолированной и синдромальной тугоухости.

Определена частота врожденной тугоухости на 1000 новорожденных за период с 1995 по 2001 гг. отдельно для изолированных и синдромальных форм. С учетом особенностей генетической структуры исследованных популяций проведена попытка выяснения особенностей территориального распространения наследственной тугоухости, которая показала высокие и значимые корреляции между грузом АР и всей наследственной тугоухости и значениями случайного инбридинга Fst.

Описан нозологический спектр синдромальных и изолированных нарушений слуха, и проанализирована генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм наследственной тугоухости в Кировской области.

Определена частота 7 мажорных мутаций в генах GJB2 (35delG, 167delT, 235delC, М34Т), GJB6 (мутации del(GJB6-d18S1830) и del(GJB6-d13S1854)), TMC1 (мутация R34X) в группе пациентов детского возраста с изолированной нейросенсорной тугоухостью. Мутации 167delT в гене GJB2, мутация R34X в гене TMC1 и мутации del(GJB6-d18S1830) и del(GJB6-d13S1854)) в гене GJB6 не выявлены. Суммарная частота 4 частых мутаций в гене GJB2 составила 48,6%.

У пациентов с клинически диагностированным синдромом Тричера Коллинза-Франческетти был проведен поиск мутаций в гене TCOF1, выявлена ранее не описанная мутация в гетерозиготном состоянии в 23 экзоне (3635C>G), приводящая к замене аланина на глицин в 1176 позиции аминокислотной последовательности (Ala1176Gly).

Практическая значимость


Всем семьям проведено медико-генетическое консультирование: поставлен диагноз, разъяснен тип передачи заболевания, определен генетический риск повторного возникновения заболевания в семье. В семьях с подтвержденной наследственной этиологией тугоухости проведена отдельная работа и разъяснены возможности пренатальной диагностики.

Показана необходимость взаимодействия врачей-генетиков и сурдологов в диагностике наследственных форм нарушений слуха.

В группе больных с несиндромальной нейросенсорной тугоухостью проведены гено-фенотипические корреляции с учетом тяжести течения, возраста начала, и установленным генотипом. Описан спектр нозологических форм, и проанализирована генетическая гетерогенность наследственной тугоухости в Кировской области.

Разработана система для создания регионального регистра пациентов с наследственными нарушениями слуха, что позволит проводить мониторирование уже зарегистрированных семей с наследственной тугоухостью и проведение реабилитационных мероприятий.


Положения, выносимые на защиту


  1. Среди наследственных форм тугоухости у больных преобладают изолированные нарушения слуха. При изолированной тугоухости выявлено превалирование АР форм, при синдромальной – АД.

  2. Распространенность наследственной тугоухости в 10 районах Кировской области составила 1:1043 человек (несиндромальная 1:1453, синдромальная 1:3699). Показана дифференциация в значениях распространенности между районами, которая объясняется различным уровнем генетической подразделенности популяций.

  3. Значения распространенности наследственной тугоухости (1,66±1,39 на 1000 детей) у больных детского возраста в Кировской области и г. Кирове равны частоте (1,61 на 1000 новорожденных) наследственной тугоухости, оцененной за период с 1995 по 2001 гг.

  4. Нозологический спектр наследственной тугоухости, который составил 27 клинически различных заболеваний, характеризуется региональными особенностями и накоплением некоторых синдромальных форм, как по субпопуляциям, так и для региона в целом.

  5. Частота мажорных мутаций 35delG (39,05%), 235delC (0,48%) и M34T (0,95%) в гене GJB2 в группе пациентов детского возраста с изолированной тугоухостью составила 48,6%. Мутации 167delT в гене GJB2, (del(GJB6-D13S1854)) и (del(GJB6-D13S1830) в гене GJB6, R34X в гене TMC1 не обнаружены. У пациентов с синдромом Тричера Коллинза-Франческетти выявлена ранее не описанная мутация в гетерозиготном состоянии в 23 экзоне (3635C>G) в гене TCOF1, приводящая к замене аланина на глицин в 1176 позиции аминокислотной последовательности (Ala1176Gly).

Апробация работы


Результаты диссертационной работы представлены: на VII Всероссийской ЛОР-конференции «Наука и практика в оториноларингологии», 11-12 ноября 2008 г.; на European Human Genetics Conference 2009, 23-26 мая 2009 г., Вена, Австрия; на 1 съезде медицинских генетиков Казахстана, 22-23 октября 2009 г., Алматы, Казахстан; на VI съезде «Российского общества медицинских генетиков», 15-18 мая 2010 г., г. Ростов-на-Дону; на European Human Genetics Conference 2010, 12-15 июня 2010 г., Гётеборг, Швеция. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании Ученого совета МГНЦ РАМН 18 мая 2011 года.

Личный вклад автора в проведение исследования

Автором проработана отечественная и зарубежная литература по теме диссертации, сформирована группа обследования. Автор лично проводил медико-генетическое консультирование семей. Автор провел статистический анализ полученных данных, сформулировал выводы и опубликовал результаты работы в научных журналах.



Публикации

Результаты диссертационной работы отражены в 13 печатных работах соискателя, в том числе 7 статей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата медицинских наук.



Внедрение результатов работы

Материалы диссертации внедрены в работу медико-генетической консультации и сурдологопедического кабинета КОГБУЗ «Кировская детская областная клиническая больница». По результатам ДНК-диагностики в трех семьях проведена пренатальная диагностика, и родились здоровые дети. Материалы диссертации также используются при проведении семинаров со слушателями ИПО и студентами ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия».



Объем и структура работы

Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты и обсуждение собственных исследований, заключение, выводы. Библиографический указатель содержит 226 источников: 83 отечественных и 143 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами, 40 рисунками и дополнена приложением (11 стр.).


СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Сбор материала проводился в период 2007-2010 гг. в соответствии с протоколом генетико-эпидемиологических исследований, разработанным в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН, позволяющим выявить большое количество (более 2500 нозологических форм, включая все изолированные формы тугоухости и синдромальные заболевания с нарушением слуха) моногенных наследственных заболеваний (Зинченко Р.А. и др., 2001; Гинтер Е.К., 2002).

С целью выявления генетической гетерогенности и распространенности наследственной тугоухости в Кировской области тотально обследовано население 10 районов области и детское население г. Кирова. Кроме того, для достижения максимальной выявляемости пациентов обследованы дети, обучающиеся в двух специализированных коррекционных школах для глухих и слабослышащих Кировской области.

Численность обследованного населения в 10 районах составила 122075 человек, в т.ч. 19878 детей. Численность детского населения в г. Кирове 66315 человек, таким образом, суммарная численность обследованного детского населения составила 86193 детей. По этническому составу обследованная выборка на 98% представлена русскими. Выборка охватывала юг, запад и юго-восток области (Рис.1).






Районы

Численность

населения



всех

возрастов



в т.ч. дети

Сунской

7244

1119

Богородский

5900

922

Немский

9027

1609

Шабалинский

11990

1272

Свечинский

9814

1902

Даровской

11953

1792

Куменский

17705

3424

Верхошижемский

9525

1674

Советский

28285

4246

Унинский

10632

1918

г. Киров




66315

Всего

122075

86193




Рис. 1. Численность населения, взаимное расположение обследованных районов.

Основной план работы:



  • Генетико-эпидемиологическое исследование всего населения 10 районов Кировской области.

  • Изучение распространенности наследственной тугоухости среди детского населения 10 районов Кировской области и г. Кирова.

  • Оценка частоты наследственной тугоухости среди детского населения 10 районов Кировской области и г. Кирова.

  • Молекулярно-генетическое обследование больных детского возраста 10 районов области и г. Кирова с наследственной тугоухостью.

  • Медико-генетическое консультирование.

Информация о больных с тугоухостью была получена из трех основных источников регистрации: от ЛОР-врачей обследованных районов (при помощи метода анкетирования), школ-интернатов для глухих и слабослышащих Кировской области и регистра детского областного сурдолога-отоларинголога. Наиболее информативным оказался метод анкетирования (96%).

Весь собранный клинический материал подвергался сегрегационному анализу, раздельно для семей с предположительно АД и АР типом наследования, цель которого заключается в проверке соответствия распределения больных и здоровых в выявленных ядерных семьях согласно определенному типу наследования – АД или АР.

Значения распространенности рассчитывались на 10000 обследованного населения. Сравнение распространенности между районами проводилось при помощи тестов 2 и t-критерия Стьюдента.

Величина случайной составляющей инбридинга Fst были получены методом «изонимии» из списков избирателей обследованных районов тотально (Ельчинова Г.И. и др., 2009). Оценка генетической структуры проведена в девяти районах Кировской области (Сунской, Богородский, Немский, Шабалинский, Свечинский, Даровской, Куменский Верхошижемский, Советский).

Для оценки частоты врожденной тугоухости на 1000 новорожденных были использованы данные о количестве новорожденных в 10 районах Кировской области и г. Кирове за период с 1995 по 2001 гг., предоставленные Кировским ОГУЗ «Медицинский информационно-аналитический центр». Частота на 1000 новорожденных оценивалась отдельно для изолированной, синдромальной тугоухости и всех наследственных нарушений слуха по годам, а также суммарно за весь период.

Молекулярно-генетический анализ проведен научным сотрудником лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН Шароновой Е.И. Произведено определение наиболее частых мутаций в генах GJB2 (35delG, 167delT, 235delC, М34Т), GJB6 (мутации del(GJB6-d18S1830) и del(GJB6-d13S1854)) TMC1 (R34X), а также методом секвенирования поиск мутаций в гене TCOF1 у пациентов, с клинически диагностированным синдромом Тричер Коллинза-Франческетти. Во всех случаях у пациентов получено письменное информированное согласие на проведении исследования.


  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница