Межрегиональная общественная организация «Объединение Нейроанестезиологов и нейрореаниматологов»



Скачать 492,3 Kb.
страница1/2
Дата28.12.2016
Размер492,3 Kb.
  1   2
Межрегиональная общественная организация

«Объединение Нейроанестезиологов и нейрореаниматологов»

________________________________________________________



рекомендации по диагностике и реверсии остаточного нейромышечного блока

в нейрохирургии

Москва, 2011 год
Составители:


Крылов В.В.

Суфианов А.А

Кондратьев А.Н.

Баялиева А.Ж.

Лубнин А.Ю.

Григорьев Е.В.

Белкин А.А.

Грицан А.И.

Щеголев А.В.

Кузнецов С.В.

Петриков С.С.

Хомяков С.В.

Солодов А.А.

Белослудцев О.Ю.

Проценко Д.Н.

Рабухин П.П.

Оглавление

  1. История применения миорелаксантов

  2. Физиология нейромышечной передачи

  3. Миорелаксанты

    1. Классификация миорелаксантов

    2. Механизмы действия миорелаксантов

    3. Особенности действия миорелаксантов

    4. Факторы, влияющие на длительность нейромышечного блока

    5. Осложнения длительного использования миорелаксантов

  4. Мониторинг нейромышечной проводимости

    1. Принципы нейростимуляции

    2. Оснащение для мониторинга глубины нейромышечного блока

    3. Интерпретация данных TOF

  5. Реверсия нейромышечного блока

  6. Рекомендации по контролю нейромышечной проводимости при использовании миорелаксантов у нейрохирургических больных

Использование миорелаксантов является неотъемлемой частью анестезиологического пособия при нейрохирургических вмешательствах. Однако препараты, нарушающие нейромышечную передачу, обладают рядом побочных эффектов, одним из которых является остаточный нейромышечный блок (НМБ).

Проблема остаточного НМБ появилась одновременно с началом применения миорелаксантов. Еще в 1954 г. H.K. Beecher и D.P. Todd обнаружили, что проведение операций с применением миорелаксантов сопровождалось большей летальностью по сравнению с оперативными вмешательствами, когда использования миорелаксантов удалось избежать 1. Авторы отметили, что в 63% случаев причиной летального исхода являлось развитие дыхательных нарушений после применения миорелаксантов.

В 1979 г. J. Viby-Mogensen и соавт. методом механомиографии оценили нейромышечную проводимость (НМП) у пациентов, которым во время операции применяли миорелаксанты длительного действия и ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Нарушение НМП при поступлении в палату пробуждения было диагностировано у 42% больных 2. По данным G.H. Beemer и P. Rozental (1986) частота нарушения НМП в раннем послеоперационном периоде составляет 21-36% 3.

Большие надежды в плане улучшения контроля за нейромышечной проводимостью связывали с внедрением в клиническую практику короткодействующих миорелаксантов. Однако, несмотря на некоторое снижение частоты нарушения НМП при использовании современных миорелаксантов, общая частота развития остаточного НМБ остается достаточно высокой. По данным G. Cammu и соавт. (2006) от 3,5 до 64% пациентов имеют признаки недостаточного восстановления НМП при поступлении из операционной 4.

Важно отметить, что применение миорелаксантов не ограничивается анестезиологическим пособием. В отделениях интенсивной терапии препараты, блокирующие НМП используют при интубации трахеи, для синхронизации пациентов с аппаратом искусственной вентиляции легких, при проведении инвазивных манипуляций (например, фибробронхоскопии, поясничной пункции, трахеостомии), во время внутригоспитальной транспортировки больных на диагностические исследования. По данным S.M. Lowson и соавт. (1999) частота развития остаточного НМБ после длительного применения миорелаксантов в отделении интенсивной терапии составляет 5-10% 5.

Остаточный НМБ является фактором риска развития осложнений в послеоперационном периоде. Например, ранняя экстубация трахеи в условиях остаточного нейромышечного блока может сопровождаться нарушением координации глоточных мышц, дыхательной недостаточностью, что в свою очередь приводит к увеличению риска аспирации, развитию гипоксемии, гиперкапнии и гипоксии. По данным G.S. Murphy и соавт. (2008) наиболее часто встречающимися респираторными осложнениями, связанными с остаточным НМБ при использовании миорелаксантов в отделении интенсивной терапии, являются тяжелая гипоксемия (59%) и обструкция верхних дыхательных путей (34,4%) 6. Сочетание различных осложнений авторы наблюдали в 34,4% случаев. H. Berg и соавт. (1997) отметили формирование легочных инфильтратов и ателектазов у 6,7% больных с остаточным НМБ 7.

Важно отметить, что проблема длительного нарушения нейромышечной проводимости после использования миорелаксантов является крайне актуальной у нейрохирургических больных. Так, по данным А.А. Белкина и соавт. (1999) частота остаточного НМБ у нейрохирургических больных составляет 15% [8]. А.А. Солодов и соавт. (2011) показали, что частота развития остаточного нейромышечного блока у нейрохирургических больных достигает 63,3% 9. Авторы выявили, что частота остаточного НМБ в раннем послеоперационном периоде составила 73%, а у больных, которым применяли миорелаксанты в отделении реанимации – 48%.

Длительное нарушение нейромышечной проводимости существенно затрудняет оценку неврологического статуса, как в раннем послеоперационном периоде, так и при лечении нейрохирургических больных в отделении интенсивной терапии. Фактически пациент, у которого имеется нарушение нейромышечной проводимости, находится в бессознательном состоянии («ареактивный» больной), что требует проведения комплекса диагностических мероприятий (выполнение компьютерной и магнитно-резонансной томографии, электроэнцефалографии и т.д.) для исключения хирургических причин нарушения уровня бодрствования.

Однако, несмотря на значимость проблемы, до настоящего времени в доступной литературе отсутствуют рекомендации по диагностике и реверсии нейромышечного блока в нейрохирургии.




  1. История применения миорелаксантов

Предшественником современных миорелаксантов считают яд кураре, которым племена Южной Америки смазывали наконечники стрел. Индейцы первыми заметили, что отравленные кураре стрелы позволяют парализовать жертву даже при малейшем несмертельном ранении. В 1596 г. Walter Raleigh впервые описал отравленные стрелы в своей книге «Discovery of the Large, Rich, and Beautiful Empire of Guiana» 10. В 1811-1812 гг. Benjamin Brody провел ряд экспериментов, в которых первым продемонстрировал миорелаксирующий эффект кураре 11. В 1825 г. Charles Waterton повторил опыты Brody 11. С именем Charles Waterton связывают появление кураре в Европе. В 1850 г. George Harley предложил использовать кураре для лечения столбняка и отравления стрихнином 11. В 1914 г. Henry Dale описал физиологическое действие ацетилхолина, а в 1934 году он представил концепцию нейромышечной передачи с участием ацетилхолина, которая может быть блокирована кураре 12, 13.

Первый миорелаксант на основе кураре, D-тубокурарин, синтезировал Harold King в лаборатории Генри Дейла в 1935 году 14. 23 января 1942 г. в Монреальском Гомеопатическом госпитале H.R.Griffith и G.E.Johnson впервые использовали тубокурарин при выполнении аппендэктомии 15.

До начала эры миорелаксантов для достижения миоплегии в интраоперационном периоде приходилось углублять анестезию, что способствовало частому развитию сердечно-сосудистых и респираторных осложнений. Внедрение в клиническую практику миорелаксантов позволило пересмотреть фундаментальные основы анестезиологии и значительно облегчило проведение оперативных вмешательств. Важным этапом развития анестезиологии считают внедрение в клиническую практику в 1952 г. сукцинилхолина, который позволял обеспечивать выраженный нейромышечный блок, обладал быстрым началом действия и коротким эффектом, что значительно облегчило выполнение интубации трахеи. В начале 80-х годов были синтезированы миорелаксанты средней продолжительности действия (векуроний и атракурий). Дальнейшие усилия были направлены на создание новых миорелаксантов обладающих более коротким действием и меньшим числом побочных эффектов. В настоящее время блокаторы нейромышечной проводимости занимают прочное положение в анестезиологии.


  1. Физиология нейромышечной передачи

В основе любого движения человека лежит нейромышечная передача, которая осуществляется между моторным нейроном и мышечным волокном. Область, где нейрон вступает в контакт с мышечной клеткой, называют нейромышечным синапсом (НМС). В структуре НМС выделяют пресинаптическую мембрану моторного нейрона, синаптическую щель, заполненную гелем, и концевую пластинку мышечного волокна (постсинаптическую мембрану). Моторный нейрон состоит из тела клетки, множества дендритов и одного аксона. В дистальной части аксон не имеет миелиновой оболочки и разветвляется на множество конечных веточек, терминалей. Поверхность таких веточек, непосредственно прилежащих к мышечной клетке, называют пресинаптической мембраной. Клеточные мембраны моторного нейрона и мышечной клетки разделены узким промежутком (20 нм) - синаптической щелью. Аксоплазма терминалей содержит вакуоли, наполненные ацетилхолином, который является медиатором нейромышечного проведения. Каждая вакуоль содержит порядка 6-10 тысяч молекул ацетилхолина. На концевой пластинке мышечной клетки расположено до 5 миллионов никотинчувствительных холинорецепторов (Н-холинорецепторы).

Импульс, приходящий по аксону, активирует кальциевые каналы в области терминалей, способствуя проникновению молекул кальция внутрь нейрона. Избыточная концентрация кальция приводит к выбросу ацетилхолина из вакуолей в синаптическую щель. Как правило, один нервный импульс вызывает выброс медиатора НМП из 50-60 вакуолей (суммарно до 600 тысяч молекул ацетилхолина однократно). Попадая в синаптическую щель, молекулы ацетилхолина взаимодействуют с Н-холинорецепторами постсинаптической мембраны. Каждый холинорецептор состоит из пяти белковых субъединиц (две Альфа, одна Бета, одна Дельта и одна Эпсилон). Альфа-субъединицы способны связывать по одной молекуле ацетилхолина. После взаимодействия обеих А-субъединиц с ацетилхолином их конформация изменяется, что приводит к кратковременному (1 мс) открытию ионного канала. По каналам, проходящим через толщу рецепторов, по градиенту концентрации происходит разнонаправленное перемещение ионов Na+ и Ca+2 внутрь клетки и К+ из клетки. Быстрое перемещение катионов натрия вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны за счет уменьшения отрицательного заряда внутренней поверхности мембраны концевой пластинки мышечной клетки. После активации необходимого количества Н-холинорецепторов суммарный потенциал концевой пластинки становится достаточно мощным, чтобы деполяризовать мембрану вокруг синапса. Натриевые каналы в этой части мембраны мышечного волокна открываются под воздействием разности потенциалов не взаимодействия рецепторов с молекулами ацетилхолина. Возникающий потенциал действия распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы Т-трубочек, приводит к открытию натриевых каналов и выбросу ионов кальция из цистерн саркоплазматической сети. Кальций обеспечивает взаимодействие сократительных белков актина и миозина, что приводит к сокращению мышечного волокна.

Количество высвобожденного ацетилхолина обычно значительно превосходит минимум, необходимый для развития потенциала действия. Некоторые заболевания нарушают процесс нейромышечной передачи. Так, при миастеническом синдроме Итона-Ламберта происходит высвобождение недостаточного количества ацетилхолина, а при миастении - снижено число холинорецепторов.

Ацетилхолин быстро гидролизуется субстратспецифическим ферментом ацетилхолинэстеразой, которая фиксирована в концевой пластинке в непосредственной близости от холинорецепторов, на уксусную кислоту и холин. Гидролиз ацетилхолина приводит к закрытию ионных каналов. Электролиты, за счет активного транспорта, распределяются соответственно исходному уровню, что обуславливает реполяризацию концевой пластины. После распространения потенциала действия ионные каналы в мембране мышечного волокна так же закрываются. Кальций поступает обратно в саркоплазматическую сеть, мышечное волокно расслабляется. По окончании нейромышечной передачи наступает кратковременный рефрактерный период, необходимый для восстановления потенциала покоя постсинаптической мембраны, подготовки рецепторов к взаимодействию с ацетилхолином.




  1. Миорелаксанты

Миорелаксанты - препараты, блокирующие нейромышечную передачу. Основным показанием для использования миорелаксантов является необходимость в полном обездвижении больного. Области применения препаратов, блокирующих нейромышечную передачу разнообразны. В анестезиологии миорелаксанты используют при интубации трахеи, для проведения принудительной искусственной вентиляции легких, для достижения обездвиженности во время диагностических манипуляций, при необходимости расслабления поперечнополосатой мускулатуры при оперативных вмешательствах, особенно на органах грудной и брюшной полости. В отделении интенсивной терапии миорелаксанты наиболее часто применяют при необходимости полной обездвиженности во время диагностических или инвазивных манипуляций, для синхронизации аппаратного дыхания с дыхательными попытками пациента при невозможности подобрать комфортные для больного параметры ИВЛ, наличии патологических дыхательных ритмов или избыточной работе дыхания, а также для купирования судорожного синдрома при неэффективности противосудорожных препаратов, для устранения мышечной дрожи и гипертонуса мышц при проведении искусственной гипотермии.

Нейромышечный блок после введения миорелаксантов характеризуют:



  • Начало действия препарата – время от окончания введения миорелаксанта до наступления полного НМБ (время, через которое может быть проведена интубация трахеи).

  • Длительность действия – длительность полного НМБ (время, через которое требуется повторное введение миорелаксанта).

  • Период восстановления – время до восстановления нейромышечной проводимости более 90% (время, когда может быть выполнена экстубация трахеи и больной способен к адекватному самостоятельному дыханию).


3.1 Классификация миорелаксантов

В 1970 г. Savarese J. одним из первых предложил разделить миорелаксанты в зависимости от длительности вызываемого ими нейромышечного блока на препараты ультракороткого действия (менее 5-7 минут), короткого действия (менее 20 минут), средней продолжительности (менее 40 минут) и длительного действия (более 40 минут) (Табл. 1) 16.



Таблица 1

Классификация миорелаксантов по продолжительности действия




Продолжительность действия

Ультракороткая

Короткая

Средняя

Длительная

Препараты

Сукцинилхолин


Мивакуриум

Алкурониум

Атракуриум

Векурониум

Рокурониум

Цисатракуриум


Анатруксоний

Панкурониум

Галламин

Пипекурониум

Диплацинум

Тубокурарин

Доксакуриум

Метокурин


Однако, разделение миорелаксантов по длительности действия достаточно условно, так как начало и длительность действия, а также время восстановления нейромышечной проводимости зависят от множества факторов, например, от сохранности функции печени и почек, скорости метаболизма и экскреции препарата.


3.2 Механизмы действия миорелаксантов

В зависимости от механизма воздействия на нейромышечный синапс все миорелаксанты подразделяют на два класса: деполяризующие и недеполяризующие. К деполяризующим относят препараты суксаметония – сукцинилхолин и его аналоги. Недеполяризующие миорелаксанты по химической структуре разделяют на изохинолиновые (атракурий, доксакурий, метокурий, мивакурий, тубокурарин) и стероидные (векуроний, панкуроний, пипекуроний, рокуроний) препараты.



Механизм действия деполяризующих миорелаксантов. Деполяризующие миорелаксанты по химической структуре и взаимодействию с рецепторами мышечной клетки похожи на ацетилхолин. Выделяют две фазы блокирования нейромышечной передачи при помощи деполяризующих миорелаксантов. В первой фазе деполяризующего нейромышечного блока препараты суксаметония, связываясь с Н-холинорецепторами, вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны. Поддержание сокращения мышечного волокна осуществляется вследствие возникновения серии потенциалов действия на концевой пластинке с формированием потенциалов действия на миоците. Однако, в отличие от ацетилхолина, деполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, вследствие чего их концентрация в синаптической щели достаточно долго остается высокой, вызывая длительную деполяризацию концевой пластинки. Н-холинорецепторы остаются блокированными, повторные импульсы к миоциту не поступают, мышечное волокно реполяризуется, в результате развивается миорелаксация. Вторая фаза деполяризующего нейромышечного блока обусловлена возникновением на мембране миоцита вокруг концевой пластинки невозбудимой зоны (блокада по недеполяризующему типу), что препятствует распространению возбуждения по миоциту, даже при наличии серии импульсов с постсинаптической мембраны. Механизм возникновения второй фазы блока до конца не изучен и наблюдается при использовании больших доз препаратов суксаметония. Деполяризующие миорелаксанты, не взаимодействуя с ацетилхолинэстеразой, из области нейромышечного синапса поступают в кровоток и гидролизуются в плазме и печени под воздействием псевдохолинэстеразы.

Деполяризующие миорелаксанты являются препаратами ультракороткого действия. Полный нейромышечный блок наступает уже через 30-40 секунд после введения миорелаксанта. Длительность блока достаточно коротка, в пределах 4-8 минут. Быстрое достижение миорелаксации и короткий период нейромышечного блока определяют показания для применения деполяризующих миорелаксантов. Препараты суксаметония используют преимущественно при интубации трахеи или при проведении кратковременных манипуляций (например, при бронхоскопии).



Механизм действия недеполяризующих миорелаксантов. Изохинолиновые и стероидные миорелаксанты действуют на Н-холинорецепторы как конкурентные антагонисты ацетилхолина, снижая чувствительность концевой пластинки к медиатору нейромышечного проведения. Вследствие этого постсинаптическая мембрана, находящаяся в состоянии поляризации, теряет способность к деполяризации. В отсутствии импульсов с концевой пластинки миоцит не способен к сокращению, возникает миорелаксация. В больших дозах некоторые миорелаксанты способны дополнительно блокировать пресинаптические каналы, затрудняя выброс ацетилхолина из вакуолей аксона в синаптическую щель. Недеполяризующие миорелаксанты (кроме мивакуриума) не гидролизуются холинэстеразами. Спонтанное восстановление нейромышечной проводимости обусловлено перераспределением, частичной метаболической деградацией и экскрецией недеполяризующих миорелаксантов. Некоторые миорелаксанты этой группы способны к разрушению в организме как за счет гидролиза эфирной связи (катализируется неспецифическими эстеразами без участия ацетилхолин- и псевдохолинэстеразы), так и вследствие спонтанного неферментативного разрушения (элиминация Хоффмана). Нейромышечный блок после применения недеполяризующих миорелаксантов возникает через 2-5 минуты, что существенно медленнее по сравнению с сукцинилхолином и его аналогами. При этом длительность нейромышечного блока в зависимости от вида препарата достигает 15-60 минут. Недеполяризующие миорелаксанты предпочтительно использовать при необходимости достижения продолжительной миоплегии, например, при проведении продленной принудительной искусственной вентиляции легких.
3.3 Особенности действия миорелаксантов

Особенности действия деполяризующих миорелаксантов. Сукцинилхолин и его аналоги вызывают судорожные сокращения мышц из-за одновременной поляризации большого количества нейромышечных синапсов. Как правило, мышечные фибрилляции спонтанно затухают в течение 40-60 секунд после введения миорелаксанта, однако могут вызывать отрицательные последствия, например, послеоперационные мышечные боли вследствие повреждения мышц во время фибрилляций. Для предупреждения судорожных сокращений мышц используют метод прекураризации: введение небольших доз недеполяризующих миорелаксантов перед применением препаратов суксаметония.

Небольшие дозы сукцинилхолина оказывают отрицательный ино- и хронотропный эффекты, а введение препарата в больших дозах, наоборот, сопровождается положительным ино- и хронотропным действием. Отрицательное влияние деполяризующих миорелаксантов на сердечно-сосудистую систему предупреждают инъекцией атропина, ганглиоблокаторов или недеполяризующих миорелаксантов. Сукцинилмонохолин - метаболит сукцинилхолина, стимулирует мускариночувствительные рецепторы синоатриального узла, вызывая брадикардию. В связи с этим повторное введение сукцинилхолина без предварительной атропинизации может привести к выраженной брадикардии, вплоть до асистолии.

Деполяризующие миорелаксанты могут повышать внутриглазное давление, возможно за счет сокращения тонических миофибрилл или расширения сосудов хориоидального сплетения. Максимальный рост внутриглазного давления наблюдают через 2-4 минуты после введения миорелаксанта. Внутриглазная гипертензия может сохраняться в течение 2-3 минут. В связи с этим не рекомендуется использовать деполяризующие миорелаксанты у больных с глаукомой и проникающими ранениями глаз.

Сукцинилхолин может вызывать выраженную гиперкалиемию, вследствие значительного выделения калия из мышц при деполяризации мышечного волокна, а также провоцировать развитие злокачественной гипертермии, сопровождающейся развитием тахикардии и метаболического ацидоза. Известно, что введение сукцинилхолина и его аналогов вызывает массивный выброс гистамина, что способствует развитию артериальной гипотензии.

Применение недеполяризующих миолераксантов может привести к увеличению мозгового кровотока и росту внутричерепного давления, что крайне нежелательно при проведении нейрохирургических вмешательств 17.

После введения деполяризующих миорелаксантов может наступить продленный нейромышечный блок. Основными причинами увеличения длительности НМБ считают недостаток плазменной псевдохолинэстеразы или развитие второй фазы действия деполяризующих миорелаксантов – недеполяризующего блока.



Особенности действия недеполяризующих миорелаксантов. Применение недеполяризующих миорелаксантов значительно безопаснее использования препаратов суксаметония, так как не сопровождается развитием многих отрицательных эффектов, свойственных деполяризующим миорелаксантам, например, не вызывает развития мышечных фасцикуляций, аллергических реакций.

К основным недостаткам недеполяризующих миорелаксантов относят возможность кумулирования препарата, а также зависимость длительности нейромышечного блока и времени восстановления нейромышечной передачи от функции печени и почек. При нарушении функций этих органов длительность блока может значительно увеличиваться. Некоторые недеполяризующие миорелаксанты, в частности тубокурарин и в меньшей степени метокурин, мивакурий и атракурий, могут вызывать артериальную гипотензию за счет высвобождения гистамина (предупреждается введением антигистаминных препаратов) и ганглионарной блокадой (при использовании больших дозировок). Введение панкурония и галламина может сопровождаться тахикардией, увеличением сердечного выброса, ростом периферического сосудистого сопротивления за счет «вагусной» блокады м-холинорецепторов сердца и высвобождения норадреналина.


3.4 Факторы, влияющие на длительность нейромышечного блока

Несмотря на то, что скорость возникновения и длительность эффектов миорелаксантов определены в многочисленных исследованиях, в клинической практике возникают ситуации, способствующие увеличению длительности нейромышечного блока.

К факторам, увеличивающим продолжительность миоплегии, относят:


  • Использование избыточных доз миорелаксантов.

  • Кумулятивный эффект препарата – например, при использовании панкурония и векурония

  • Снижение метаболизма/экскреции миорелаксанта, например, при развитии почечной, печеночной недостаточности.

  • Образование и накопление активных метаболитов миорелаксанта. Например, векуроний метаболизируется в печени с образованием трех метаболитов: 3-дез-, 17-дез- и 3,17-дезацетил векурония. Активность 3-дезацетил метаболита соответствует 80% активности векурония. Этот метаболит плохо диализируется почками и может накапливаться у пациентов с почечной недостаточностью, в результате чего возникает длительный нейромышечный блок.

  • Электролитные нарушения: гипокалиемию, гипокальциемию, гипермагнезиемию, гипернатриемию.

  • Гипотермию. При низкой температуре тела нейромышечная проводимость значительно затрудняется за счет снижения метаболизма и элиминации миорелаксантов.

  • Ацидоз.

  • Взаимодействие миорелаксантов с лекарственными препаратами. К препаратам, способствующим удлинению НМБ относят ингаляционные анестетики, местные анестетики, блокаторы кальциевых каналов, антиаритмические препараты, некоторые антибиотики (например, аминогликозиды, тетрациклины, ванкомицин, линкомицин).

  • Повышенную чувствительность к миорелаксантам, например, при нейромышечных нарушениях, полимиозите.

  • Низкую концентрацию псевдохолинэстеразы в плазме крови, встречающуюся при беременности, печеночной недостаточности, наследственном дефекте (у 2% больных), использовании некоторых лекарственных препаратов (например, дибукаин ингибирует активность нормальной псевдохолинэстеразы на 80%).


3.5 Осложнения длительного использования миорелаксантов

Одним из наиболее серьезных осложнений применения миорелаксантов является полинейропатия критических состояний [18, 19]. В связи с этим рекомендуется по возможности максимально ограничивать применение миорелаксантов в структуре терапии больных, находящихся в критическом состоянии. Миоплегию для синхронизации дыхания пациента с аппаратными вдохами необходимо проводить под нейрофизиологическим и электроэнцефалографическим контролем. Недопустимо использовать миорелаксанты для купирования психомоторного возбуждения и судорожной активности.




Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2


База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница