Органосохраняющее лечение раннего рака молочной железы с применением интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии 14. 01. 12 Онкология



страница1/2
Дата25.08.2017
Размер0,71 Mb.
  1   2
На правах рукописи

ДОРОШЕНКО АРТЕМ ВАСИЛЬЕВИЧ


ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ РАННЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ И ДИСТАНЦИОННОЙ ГАММА-ТЕРАПИИ


14.01.12 – Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Томск - 2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения РАМН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Слонимская Елена Михайловна


Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Мусабаева Людмила Ивановна


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Тузиков Сергей Александрович


доктор медицинских наук, профессор Тихонов Виктор Иванович
Ведущая организация: РОНЦ имени Н.Н.Блохина РАМН г. Москва

Защита состоится «___»___________2011 г. в ___ часов на заседании Диссертационного совета Д 001.032.01 при НИИ онкологии СО РАМН (634009, г. Томск, пер Кооперативный, 5.)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке

НИИ онкологии СО РАМН.

Автореферат разослан «___»___________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Фролова Ирина Георгиевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В структуре онкологической заболеваемости женского населения, как в мире, так и в России, рак молочной железы устойчиво занимает лидирующие позиции. Аналогичная ситуация наблюдается и в отношении показателей смертности (Давыдов М. И., Аксель Е.М., 2007). В России ежегодно отмечается увеличение количества больных, у которых злокачественные новообразования в молочной железе выявляются на ранних стадиях заболевания. Так, в 1997 году удельный вес пациентов с I – II стадиями РМЖ составил 56,8%, а в 2010 году - 63,6% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009, 2011). Увеличение числа больных с ранними формами привело к росту количества органосохраняющих операций, что позволило обеспечить улучшение качества жизни этого контингента пациенток (Ohsumi S., Shimozuma K., Morita S., et al., 2009).

Одной из основных проблем органосохраняющего лечения является более высокий риск развития местных рецидивов опухоли (8 – 39 %), по сравнению с радикальной мастэктомией (1 – 12%) (Blichert-Toft M., et al., 1992, Fisher B., et al., 2002, Veronesi U., et al, 2002). Рецидивы рака молочной железы преимущественно диагностируются в области послеоперационного рубца в 44% - 86% наблюдений и значительно реже в других квадрантах (Sanders M.E., 2007).

Известно, что проведение адъювантной лучевой терапии позволяет существенно снизить частоту рецидивирования после органосохраняющих операций, что подтверждено результатами рандомизированных исследований (Портной С.М., 2010, Ткачев С.И. и др, 2004, Трофимова О.П., 2010, Чуприк-Малиновская Т.П. и др, 2004 , Mai G.T., et al., 2007,). По данным Fisher B. с соавт. (2002), проведение в послеоперационном периоде дистанционной лучевой терапии в 3 раза уменьшает риск возникновения местных рецидивов опухоли при органосохраняющих операциях по сравнению с пациентками, которым облучение не проводилось, и результаты лечения сопоставимы с выполнением радикальной мастэктомии.

Традиционно курс адьювантной лучевой терапии включает в себя проведение дистанционной гамма-терапии на область оставшейся молочной железы разовой очаговой дозой 1,8 - 2 Гр, 5 раз в неделю до СОД 50 – 55 Гр и курса электронной терапии на ложе опухоли РОД 2 – 4 Гр, СОД – 10 – 16 Гр (Елова Т.И., 2002, Пирогова М.С, и др, 2008, Veronesi U., et al.,2001). Облучение зон регионарного лимфооттока выполняется по показаниям - при метастатическом поражении аксиллярных лимфоузлов.

Несмотря на доказанную эффективность, проведение адъювантной лучевой терапии в ряде случаев может сопровождаться развитием осложнений со стороны здоровых органов и тканей (Лобанова Л.Н. 2005, Должанский О.В., 2007, Ozcinar B., et al, 2009, Reitsamer R., et al., 2009, Powell S., 2010, Schnur J., et al., 2011,). Так, нередко в зоне облучения наблюдается гиперпигментация и атрофия кожи, развивается фиброз, что в последующем сопровождается деформацией органа и ухудшением эстетических результатов лечения. Со стороны легких возникают пульмониты, фиброз, которые могут приводить к нарушению функции дыхания (Osako T., et al., 2008, Recht A., et al., 2009). Рядом исследователей было отмечено возрастание частоты рака легких после проведения дистанционной лучевой терапии на область оставшейся молочной железы (Kirova Y.M. et al., 2007, Spyropoulou D., et al., 2009). Имеются сообщения о влиянии облучения на сердечную мышцу (Bouillon K., et al., 2011, Valachis A., et al., 2011). Именно эти обстоятельства определяют целесообразность поиска новых, более эффективных и безопасных методов локального воздействия, одним из которых, является интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ).

Очевидным преимуществом ИОЛТ является то, что во время проведения хирургического вмешательства источник излучения можно более точно подвести непосредственно к ложу опухоли, вследствие чего удается избежать воздействия облучения на кожу, подкожную клетчатку и, соответственно, уменьшить риск развития фиброза, а также сохранить косметический результат (Gatzemeier W., et al, 2001, Kimple R.J., et al., 2011, Lilla C., et al., 2007, Luini A., et al., 2005, Orecchia R., et al., 2005, Veronesi U.,2001,). Кроме этого, ИОЛТ позволяет несколько сократить сроки проведения АЛТ.

Для проведения ИОЛТ используют как энергию электронов, так и рентгеновское излучение в дозах 50 – 200 kV, которое нередко применяют в качестве единственного вида лучевой терапии у больных РМЖ после выполнения органосохраняющей операции (Baum M., et al., 2010, Ciocca M., et al, 2009, Keshtgar M.R., et al., 2005, Orecchia R., et al., 2006, Paganelli G., et al., 2010, Vaidya J., et al, 2010,Veronesi U., et al, 2010). Считается, что доза облучения 21 Гр (фотонэквивалентная доза - 60 Гр) является достаточной для осуществления местного контроля и не сопровождается развитием серьезных послеоперационных осложнений. При этом сами исследователи отмечают, что частота развития фиброза в области послеоперационного рубца может достигать 20% (Intra M., et al., 2005, Veronesi U., et al., 2005).

Значительный интерес представляют публикации, в которых есть указание на возможное снижение не только уровня рецидивирования, но и метастазирования РМЖ у больных, которым выполнялась ИОЛТ (Sedlmayer F., et al., 2007).

Однако, несмотря на накопленный в мире опыт по использованию этого метода и полученные результаты, единой точки зрения в отношении определения показаний, выбора вида и дозы интраоперационной лучевой терапии, возможности ее сочетания с ДЛТ, оценки характера осложнений до настоящего времени нет (Dubois J.B., et al., 2009 de Lorenzi F., 2010, Haviland J.S., et al., 2010, Keshtgar M.R., et al., 2005, Reitsamer R.,et al., 2006, Smith B.D., et al., 2010, Welzel G., et al., 2007, Willett C.G., et al., 2007., Wasser K., et al., 2011, Wenz F., et al., 2008, Van Limbergen E., et al., 2006, Veronesi U., et al., 2010).

В НИИ онкологии СО РАМН ИОЛТ более 20 лет успешно применяется в комбинированном лечении различных злокачественных новообразований: рака желудка, легкого, опухолях головы и шеи, опорно-двигательного аппарата. С 2005 года эта методика стала использоваться и при лечении больных с операбельными формами рака молочной железы.

С представленных позиций, разработка и внедрение нового способа органосохраняющего лечения больных РМЖ с использованием интраоперационной электронной и дистанционной гама-терапии, направленных на улучшение результатов лечения у данного контингента больных, является своевременным и актуальным.

Цель исследования. Оценить эффективность органосохраняющего лечения с применением смешанной интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии у больных операбельным раком молочной железы.

Задачи исследования.


  1. Разработать и провести клиническую апробацию способа органосохраняющего лечения больных РМЖ с использованием ИОЛТ и ДГТ.

  2. Исследовать влияние ИОЛТ на особенности выполнения оперативного вмешательства, частоту и характер ближайших и отдаленных послеоперационных осложнений.

  3. Изучить частоту и выраженность лучевых изменений в ткани молочной железы при применении смешанной интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии в сравнении с адъювантной гамма- и электронной терапией.

  4. Оценить косметический эффект у пациенток, перенесших органосохраняющее лечение с применением ИОЛТ и ДГТ в сравнении с больными, получившими в адьювантном режиме гамма-электронную терапию.

  5. Провести анализ 5- летней безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости у больных РМЖ после выполнения комбинированного лечения в зависимости от используемого вида лучевой терапии.

Научная новизна.

Разработан новый способ органосохраняющего лечения больных операбельным раком молочной железы с применением смешанной интраоперационной электронной терапии и дистанционной гамма-терапии (патент № 2372858).

Показано, что ИОЛТ пучком быстрых электронов 6 МэВ малогабаритного бетатрона однократной дозой 10 Гр на ложе удалённой опухоли не оказывает отрицательного влияния на ход оперативного вмешательства, характер послеоперационных осложнений и не увеличивает их частоту.

Впервые показана принципиальная возможность выполнения реконструктивно-пластического замещения дефекта молочной железы в сочетании с ИОЛТ при органосохраняющих операциях (патент № 2349264).

Впервые отмечено, что использование ИОЛТ и ДГТ позволяет значимо уменьшить частоту и выраженность ранних и поздних лучевых реакций по сравнению с адъювантной гамма- и электронной терапией, и у достоверно большего количества пациентов достигнуть хороших и отличных косметических результатов, чем при проведении ДГТ и ЭТ.

Доказано значимое снижение частоты возникновения местных рецидивов опухоли, а также увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости у больных РМЖ, перенесших органосохраняющее лечение с применением смешанной ИОЛТ и ДГТ, по сравнению с больными, получавшими в послеоперационном периоде ДГТ+ЭТ или ДГТ по стандартной методике.

Выявлено, что использование ИОЛТ и ДГТ у больных РМЖ сопряжено с меньшим количеством летальных исходов и более высокими показателями общей 5-летней выживаемости, чем у пациенток, получавших только дистанционную гамма-терапию на оставшуюся молочную железу.

Практическая значимость.

Разработан и внедрен в клиническую практику новый способ органосохраняющего лечения больных раком молочной железы I – II стадий с применением смешанной интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии, который существенно не увеличивает время выполнения операции, не ухудшает ее течение и позволяет добиваться адекватных эстетических результатов.

Возможность выполнения реконструктивно-пластических вмешательств в условиях проведения ИОЛТ позволяет увеличить контингент пациенток, для которых могут быть определены показания к органосохраняющим операциям.

По результатам выполненного исследования создана новая медицинская технология (ФС № 2010/386 от 26.10.10). Полученные данные могут быть использованы при чтении лекционного курса и проведении практических занятий на кафедрах онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ВУЗов медицинского профиля.



Основные положения, выносимые на защиту.

  1. Применение ИОЛТ в органосохраняющем лечении больных РМЖ T1-2 N0-1M0 хорошо переносится, не оказывает отрицательного влияния на ход оперативного вмешательства и течение послеоперационного периода.

  2. Использование смешанной интраоперационной электронной и дистанционной гамма терапии позволяет уменьшить частоту развития ранних и поздних местных лучевых реакций и повреждений и у большинства больных получить отличные и хорошие косметические результаты.

  3. Органосохраняющее лечение больных РМЖ с применением ИОЛТ и ДГТ достоверно снижает частоту возникновения местных рецидивов опухоли, увеличивает показатели безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентками, которым проводилась гамма- и электронная терапия или облучение молочной железы по стандартной методике, а так же общей 5-летней выживаемости по сравнению с ДГТ.


Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены на конференциях молодых учёных «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» в 2006, 2007, 2008, 2009 г.г., Томск; III, V, VII международных ежегодных конференциях «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Белые ночи Санкт-Петербурга, 2006, 2008, 2011 г.; на XI Российском Онкологическом Конгрессе в рамках сателитного симпозиума, Москва 2007; на конференции «European Breast Cancer Conference», Берлин, март 2008 г;



Публикации

Результаты исследования опубликованы в 27 печатных работах, отражающих основные положения диссертации. Из них 3 статьи в журналах, рекомендованными ВАК.



Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 97 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 155 источников, в том числе 13 отечественных и 142 зарубежных публикации. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 15 рисунками.



МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

В исследование было включено 529 больных раком молочной железы со стадией процесса T1-2N0-1M0, проходивших лечение в отделении общей онкологии НИИ онкологии СО РАМН за период с 1986 по 2010 гг. Возраст пациенток варьировал от 20 до 70 лет (средний возраст составил 48±5,8 лет). У всех больных диагноз РМЖ был верифицирован морфологически.

В плане комбинированного лечения всем пациенткам были выполнены органосохраняющие операции. Радикальная резекция проведена 256 больным, 256 - секторальная резекция с аксиллярной лимфаденэктомией, 17 пациентам выполнены органосохраняющие операции с одновременным проведением реконструктивно-пластических вмешательств. Для закрытия дефектов использовались перемещенные (TRAM, ТДЛ) и свободные (DIEP, GAP) лоскуты.

У 235 (44,4%) больных лечение начиналось с проведения 2-4 курсов неоадъювантной химиотерапии по схемам CMF, FAC, CAF, CAX, CMX. Показанием к проведению НАХТ являлись размеры опухоли более 2 см (T2), наличие поражённых лимфоузлов, отрицательный рецепторный статус. По показаниям в адъювантном режиме 242 (45,7%) пациентки получали химиотерапию по схемам CMF, FAC, а 408 (77,1%) гормонотерапию.



Всем больным, включенным в исследование, проводилось облучение. В зависимости от применяемой методики лучевой терапии было сформировано три группы пациенток (рис. 1). Больным I – исследуемой группы, в которую вошли 252 пациентки, во время проведения оперативного вмешательства на «ложе» удаленной опухоли проводилась ИОЛТ с последующей ДГТ на область оставшейся молочной железы. Вторую группу – сравнения – составили 159 больных, которым после оперативного вмешательства проводили ДГТ на молочную железу и дополнительно электронную терапию на область послеоперационного рубца. В третью – контрольную – группу вошло 118 пациенток, которым проводилась ДГТ по стандартной методике. По основным клинико-морфологическим параметрам, а так же по объёму выполненного лечения сформированные группы были соотносимы.

Рисунок 1. Дизайн исследования



Методики проведения лучевой терапии

Больным исследуемой (I) группы проводилась ИОЛТ на малогабаритном бетатроне МИБ-6Э, установленном в операционной, в наборе которого имеются коллиматоры с различной формой тубусов (круглой, овальной, прямой, скошенной под углом) и разных размеров (4 см, 7х9см, 9х11см). Однократная доза ИОЛТ на ложе удаленной опухоли составила во всех случаях 10 Гр (24,8 Гр по изоэффекту). В послеоперационном периоде всем пациенткам осуществлялось дистанционная гамма - терапия на оставшуюся молочную железу. Режим фракционирования был стандартным: разовая очаговая доза 2 Гр, 5 фракций в неделю. Если больным было показано проведение в послеоперационном периоде адъювантной химиотерапии, то ДГТ выполнялась после 2-х курсов АХТ. Расчет необходимого числа сеансов и курсовой дозы смешанного облучения проводили по специально разработанной формуле в зависимости от интервала между ИОЛТ и началом ДЛТ (патент № 2372858). Средняя величина суммарной очаговой дозы гамма – терапии на оставшуюся молочную железу составляла - 46±8,1 Гр, курсовая доза смешанного облучения в области «ложа» удаленной опухоли после проведения ИОЛТ и ДГТ составляла 60 изоГр (100 усл.ед ВДФ).

В группе сравнения (II) ДГТ на оставшуюся молочную железу проводилась в СОД – 40 - 44 Гр. Дополнительно на область рубца выполняли электронную терапию средней энергией 7-8 МэВ на малогабаритном бетатроне в режиме: РОД - 3,0-4,0 Гр, 3 фракции в неделю, СОД-15-18 изоГр. Курсовая доза в области ложа удаленной опухоли составляла 58 изоГр.

В контрольной (III) группе гамма-терапия проводилась в стандартном режиме фракционирования дозы: РОД 2 Гр 5 раз в неделю до величины СОД 50 – 55 Гр.

При наличии метастатического поражения лимфоузлов больным всех групп на зоны регионарного лимфооттока выполнялась гамма-терапия по стандартной методике СОД - 40 - 44Гр. Облучение было проведено соответственно - 91 (36,1%) пациентке первой, 62 (39%) второй и 45 (38,1%) больным третьей группы.

Методы обследования

До начала лечения всем больным проводилось полное клинико–инструментальное обследование, включающее общеклинические анализы, рентгенографию легких, маммографию, УЗИ молочной железы, печени, остеосцинтиграфию, биопсию опухоли (тонкоигольную или трепан-биопсию).



Стадия опухолевого процесса определялась по международной классификации TNM (2002 г). Морфологическому исследованию подвергался биопсийный и операционный материал. Характер лучевых повреждений оценивался по шкале RTOG/EORTC. Косметические результаты лечения оценивали по изменению объема молочной железы до и после операции. Для этого использовались маммограммы кранио-каудальной проекции. Объем рассчитывался по формуле расчета объема конуса (формула 1):

(1),

где V – объем молочной железы, h – расстояние от середины «основания» молочной железы до наивысшей точки на снимке, r – радиус «основания» молочной железы.

Сроки наблюдения за больными составили от 1 года до 5 лет.

Продолжительность жизни больных без признаков рецидива, метастазов заболевания и общая выживаемость высчитывалась моментным методом по Kaplan-Meier с применением log-rank-теста. Для статистической обработки данных использовалась программа «Statistica 6.0».



РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка способа органосохраняющего лечения больных операбельным раком молочной железы с использованием ИОЛТ и ДГТ

Проведение ИОЛТ при органосохраняющих операциях на молочной железе предполагает выполнение нескольких основных этапов.

Вначале удаляется сектор молочной железы с опухолью в пределах здоровых тканей с подлежащей фасцией большой грудной мышцы. Если опухоль располагалась в верхне-наружном квадранте, то выполнялось оперативное вмешательство в объеме радикальной резекции, при которой единым блоком удалялся сектор молочной железы с клетчаткой аксиллярной области. В тех случаях, когда новообразование локализовалось в других квадрантах, секторальная резекция и аксиллярная лимфаденэктомия выполнялись из двух различных операционных доступов. Для исключения наличия остаточной опухоли по линии резекции в молочной железе, с краев раны делали мазки-отпечатки и проводили срочное цитологическое исследование.

Следующим этапом была подготовка операционной раны к проведению ИОЛТ. После иссечения сектора молочной железы края раны представлены подкожно-жировой клетчаткой и тканью самого органа, а дном является большая грудная мышца. Проведение же интраоперационого облучения, в первую очередь, должно быть направлено на ткани, которые непосредственно прилежали к иссеченному сектору с опухолью. Именно с этой целью формировалось поле облучения. Для этого, нижние края раны, прилежащие к большой грудной мышце, стягивались лигатурами, закрывая ее и выводя из зоны ИОЛТ, а также создавая достаточно равномерную поверхность. Далее в рану устанавливался коллиматор, размер которого подбирался в зависимости от объема выполненной резекции и площади поля облучения. С целью придания определенной «жесткости» этой конструкции, верхний кожный край раны фиксировали к тубусу, подшивая его через отверстия, просверленные по нижнему краю (патент на полезную модель № 71074). Верхняя часть коллиматора стандартно фиксировалась к бетатрону.

Затем проводили сеанс ИОЛТ в дозе 10 Гр (24,8 Гр по изоэффекту), который длился по времени 2 – 3 минуты. На время проведения облучения медицинский персонал покидает операционную. Контроль над состоянием пациентки осуществляется при помощи аппаратуры слежения.

Четвертым, завершающим, этапом этого метода является выполнение аксиллярной лимфаденэктомии, дренирование, ушивание раны.

Было показано, что подготовка операционной раны, установка коллиматора, а также проведение непосредственно самого сеанса облучения, увеличивают продолжительность оперативного вмешательства не более чем на 15 мин. Каких-либо осложнений, связанных с проведением сеанса ИОЛТ не наблюдалось.

У 17 больных РМЖ, после выполнения секторальной резекции и проведения сеанса ИОЛТ, образовался такой дефект молочной железы, ушивание которого просто местными тканями, привело бы к выраженной деформации органа и потере эстетического результата. Поэтому этим пациенткам одномоментно были выполнены реконструктивно-пластические вмешательства с использованием различных лоскутов – перемещенных (TRAM, ТДЛ) и свободных (DIEP, GAP). И при этих объемах операции каких-либо осложнений, реакций со стороны окружающих тканей в ответ на проведение облучения выявлено не было. Послеоперационной период протекал также без особенностей (патент №2349264).

После заживления раны, удаления дренажа, снятия швов, прекращения лимфореи всем пациенткам проводилась дистанционная гамма – терапия. ДЛТ осуществлялась на оставшуюся часть молочной железы, а при метастатическом поражении аксиллярных лимфатических узлов на зоны регионарного лимфооттока. Режим фракционирования гамма-терапии был стандартным: разовая очаговая доза 2 Гр, 5 фракций в неделю.

Расчет необходимого числа сеансов ДГТ и курсовой дозы смешанного облучения, в зависимости от длительности интервала между ИОЛТ и ДЛТ проводили по формуле, разработанной проф. В.А. Лисиным:



(2),

где Du – однократная доза ИОЛТ, Гр; ΔТ – временной интервал между ИОЛТ и ДГТ в сутках; dф и Δtф – соответственно однократная доза и средний временной интервал для выбранного фракционированного режима облучения.

Среднее время от момента операции с ИОЛТ до начала курса ДГТ составило 56 дней. Такой срок был обусловлен проведением у части пациентов курсов адьювантной химиотерапии перед проведением лучевой терапии.

Средняя величина суммарной очаговой дозы (СОД) гамма – терапии на оставшуюся молочную железу составляла - 46±8,1 Гр, на зоны регионарного лимфооттока СОД - 40 Гр. Курсовая доза смешанного облучения в мишени (ИОЛТ и ДГТ) – 60 изоГр (100 усл.ед ВДФ).

Разработанный способ органосохраняющего лечения больных РМЖ с использованием смешанной интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии успешно прошел клиническую апробацию, при которой было показано, что в техническом отношении он выполним, хорошо переносится пациентами, не оказывает отрицательного влияния на ход оперативного вмешательства (патент № 2372858).

  1   2


База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница