Применение андрогенов перед проведением программ эко у женщин со сниженным овариальным резервом


Факторы, влияющие на снижение овариального резерва



Скачать 155,16 Kb.
страница2/6
Дата04.08.2018
Размер155,16 Kb.
1   2   3   4   5   6

Факторы, влияющие на снижение овариального резерва


Кроме физиологических факторов, которые влияют на овариальный резерв -это возраст и сокращение пула фолликулов в менструальных циклах за весь репродуктивный период женщины, существуют и другие причины снижения овариального резерва.

Существенную роль в уменьшении овариального резерва играет курение женщин. Так, исследования показали, что активно курящие женщины имели сниженный уровень АМГ и более ранний возраст наступления менопаузы [62].

У таких женщин в 3 раза чаще встречается снижение овариального резерва, чем у некурящих (12,3% и 4,3% соответственно) [68].

Содержащиеся в табачном дыме полициклические ароматические углеводороды и метаболиты никотина, такие как катинин, накапливаются в ядре и цитоплазме клеток гранулезы яичника, в свою очередь, никотин и кадмий запускают процесс гибели яйцеклеток, активируя программируемую гибель клетки, что объясняет снижение уровня АМГ у курящих женщин [61,71].

Также есть данные, что при сахарном диабете оксидативный стресс является причиной повреждения генетического материала гранулезных клеток фолликулов, что может приводить к снижению овариального резерва [52,58]. Исследования, посвященные роли аутоиммунных нарушений в патогенезе гинекологических заболеваний, отмечают, что часто сочетаются такие заболевания как аутоиммунный оофорит, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1 типа и системная красная волчанка [6,65,66]. Сегодня установлено, что при сахарном диабете оксидативный стресс является причиной повреждения ДНК гранулезных клеток фолликулов [58].

Аутоиммунный оофорит является органоспецифическим аутоиммунным заболеванием, в патогенезе которого главная роль принадлежит поражению аутоантителами стероидпродуцирующих клеток (тека-клеток) яичников, что приводит к угнетению фолликулогенеза [5].

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) являются не менее значимым фактором повреждения фолликулярного аппарата яичника. ВЗОМТ могут вызывать склеротические изменения в сосудах, разрастание соединительной ткани в строме, образование мелких кист. Деструктивные вoспалительные прoцессы (гнoйные тубоовариальные образования), протекающие в придатках матки, мoгут снижать овариальный резерв вследствие гнойного расплавления ткани яичника [74,75].

Эндометриоз – часто встречающаяся патология среди женщин репродуктивного возраста, встречается от 7 до 59% случаев [1]. Распространенной формой наружного генитального эндометриоза является эндометриоз яичников, который составляет 64% от других форм данной нозологии[14]. Показано, что эндометриоидные кисты, локализующиеся в яичниках уменьшают количество функциональной яичниковой ткани, снижая овариальный резерв женщины [76]. В патогенезе бесплодия при эндометриозе большую роль играют не только нарушения взаимоотношения уровней секреции гормонов (эстрадиол, прогестерон, ЛГ, ФСГ, пролактин и тестостерон), приводящие к неполноценной овуляции и/или функциональной неполноценности желтого тела, эндометрия. Причиной бесплодия при эндометриозе может стать нарущение стероидогенеза в гранулезных клетках фолликулов, дистрофические процессы в гранулезных и тека клетках фолликулов, изменение состава фолликулярной жидкости, повышенный апоптотический индекс клеток гранулезы, дегенерацию ооцитов, что соответственно нарушает фолликулогенез и негативно влияет на овариальный резерв женщины [1,25,28]. Нужно отметить, что его снижение также может быть связано со значительным объемом резекции яичников, которая затрагивает и его здоровую ткань при хирургическом лечении эндометриоидных кист [63,72]. Также, ряд авторов отмечает, что при электрокоагуляции с целью гемостаза происходит нарушение интраовариального кровотока, что приводит к необратимым морфофункциональным изменениям ткани яичника. [28,72].

    1. «Слабый ответ» яичников на стимуляцию суперовуляции в программах ЭКО.

Недостаточный ответ яичников на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО у женщин со сниженным овариальным резервом патогенетически обоснован. Актуальность данной проблемы обусловлена, прежде всего, увеличением числа женщин старшего репродуктивного возраста (после 35-38 лет), обращающихся в центры ЭКО с целью лечения бесплодия.

По данным Американского Общества Репродуктивной Медицины и Общества Вспомогательных Репродуктивных Технологий (2011) до 50% всех проведенных циклов ЭКО прерываются по причине «бедного» ответа яичников на стимуляцию суперовуляции [70]. Именно поэтому одной из актуальных проблем современной репродуктологии является поиск путей повышения эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у таких пациенток (Т.А. Назаренко, 2013). В данной группе женщин частота наступления беременности наиболее низкая и составляет от 7,6 до 17,5%. При этом в 12—30% случаев проведение программы ВРТ может быть прекращено из-за отсутствия ооцитов или эмбрионов, пригодных для переноса [26]. Наиболее часто «слабый» ответ яичников на гонадотропную стимуляцию наблюдается у женщин старшего репродуктивного возраста со сниженным овариальным резерва, так как снижение овариального резерва является основной причиной «слабого» ответа яичников на проводимую стимуляцию суперовуляции что, в свою очередь ограничивает эффективность программ ВРТ (О.В. Булавенко,2011; Т.И. Устинкина, С.Б. Шустов, 2011; В.А. Питько и соавт.,2013). Для «бедного» овариального ответа характерно созревание менее 3-х фолликулов при стимуляции суперовуляции большими дозами гонадотропинов, которые составляют более 300МЕ/сутки [39].

В 2011 г. Европейской ассоциацией репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) были представлены критерии бедного ответа яичников на стимуляцию [39]. Они включают:



  1. Данные,указывающие на снижение овариального резерва:

- число антральных фолликулов менее 5-7 и менее 10 мм в диаметре на 2-3 день менструального цикла

- уровень антимюллеровского гормона (АМГ) в крови менее 1,0нг/мл

- уровень ФСГ на 2-3 день менструального цикла – более 10 МЕ/л

2) наличие факторов риска снижения овариального резерва,таких как эндометриодные кисты яичников,оперативные вмешательства на яичниках в анамнезе,а также старший репродуктивный возраст – 40 лет и старше.

3) «слабый» ответ яичников в анамнезе,о котором свидетельствовал факт получения в предшествующих программах ЭКО менее 3 ооциткумулюсных комплексов при ежедневной дозе рФСГ не менее 150МЕ [39,70].

Ключевым этапом ВРТ является стимуляция функции яичников и получение достаточного количества зрелых ооцитов «хорошего качества». Контролируемая стимуляция суперовуляции является важной задачей программы ВРТ, достижение которой заключается в использовании гормональных препаратов. Формулировка «натуральный цикл» подразумевает рост одного доминантного фолликула, а индукция овуляции – рост нескольких 2-3 фолликулов. Что касается «контролируемой овариальной стимуляции», то это влияние препаратов, оказывающих прямое или опосредованное воздействие на яичник, в результате которого стимулируется рост одновременно нескольких фолликулов [18,22].




    1. Препараты, используемые для стимуляции у пациенток со «слабым ответом» яичников.

В настоящее время разработано множество различных протоколов стимуляции овуляции в программах ЭКО. Для пациенток со «слабым» ответом представляется множество модификаций протоколов, но, по мнению, Т.А. Назаренко, К.В. Краснопольской, ни одна из предлагаемых схем не гарантирует адекватный ответ яичников на стимуляцию овуляции.

Нужно отметить, что понятие «слабый» ответ формируется, если при стимуляции овуляции получено менее 4 фолликулов, а курсовая доза ФСГ составила более 3000 МЕ [27].



  1. Используемые препараты в протоколах ЭКО для стимуляции овуляции разделяют на 2 группы:Непрямые индукторы – препараты повышающие собственную продукцию эндогенного ФСГ гипофизом (неселективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (Кломифен цитрат) и ингибиторы ароматазы (Летрозол, Анастразол,Варазол)

  2. Прямые индукторы – препараты, содержащие гонадотропины (ФСГ, ФСГ и ЛГ, чМГ) [17].

Протоколы с кломифен цитратом, как непрямым индуктором овуляции, применяются в сочетании с прямыми индукторами, такие протоколы называют «мягкими». Комбинации препаратов в таких протоколах следующие: кломифен + малые дозы гонадотропинов; кломифен + антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона; кломифен + агонисты ГРГ в качестве триггера овуляции; кломифен + малые дозы гонадотропинов + малые дозы антагонистов гонадотропинрилизинг гормона. Эффективной оказалась комбинация кломифена с небольшими дозами гонадотропинов (100-200МЕ ФСГ), при которой происходит снижение медикаментозной нагрузки и числа осложнений, присущих прямым индукторам овуляции [11].

Ингибиторы ароматазы, также относящиеся к непрямым индукторам овуляции, уменьшают образование эстрогенов, за счет блокировки конверсии тестестерона, тем самым увеличивают выработку эндогенных гонадотропинов по принципу отрицательной обратной связи. Рост фолликула и созревание ооцита в ходе применения ингибиторов ароматазы являются следствием повышения внутрифолликулярного уровня андрогенов, усиливающих эффекты ФСГ, и индукции высоких внутрифолликулярных концентраций инсулиноподобного ростового фактора I, синергичного с ФСГ- это еще один механизм действия препаратов данной группы. Как и кломифен цитрат, ингибиторы ароматазы (летрозол), в рамках «мягких» протоколов, назначается с малыми дозами гонадотропинов - 2,5 мг/сут летрозола с 3-го по 7-й день цикла и рФСГ в дозе 75 МЕ с 3-го по 8-й день[59]. По некоторым данным, хорошо зарекомендовал себя протокол, предусматривающий использование ингибиторов ароматазы в комбинации с антагонистами ГнРГ. Антагонисты ГнРГ, назначенные в раннюю фолликулярную фазу перед началом использования гонадотропинов, приводят к подавлению ФСГ- зависимой стимуляции ароматазы и усилению сенситизирующего действия накапливающихся внутри фолликулов андрогенов на специфические ФСГ-рецепторы клеток гранулезы фолликулов, рекрутируемых для дальнейшего созревания [9]. Такая модификация протокола достоверно увеличивает получение эмбрионов хорошего качества и частоту наступления беременности [47].

Рассматривая прямые индукторы овуляции – гонадотропины, нужно сказать,что для стимуляции яичников в программах ЭКО практикуют монотерапию ФСГ, назначаемую на фоне десенситизации аденогипофиза с помощью агонистов или антагонистов ГнРГ.

Точка зрения о достаточности монотерапии чистым ФСГ на фоне десенситизации аденогипофиза подтверждается клиническими наблюдениями, согласно которым введение только одного ФСГ в протоколах с агонистами или антагонистами ГнРГ вполне способно обеспечивать высокую эффективность ЭКО у женщин относительно молодого возраста с хорошим овариальным резервом [4,13,38]. Поскольку таких женщины немало в общей структуре пациенток программ ЭКО, это объясняет достаточно широкую распространенность в клинической практике схемы с монотерапией препаратами ФСГ, используемой на фоне десенситизации аденогипофиза агонистами или антагонистами ГнРГ.

Если же брать пациенток с бедным ответом яичников на стимуляцию ФСГ, назначение в проводимых контролируемых циклах монотерапии препаратами чистого ФСГ практически всегда сопровождается необходимостью увеличения суточной дозы ФСГ с 100–150 МЕ до 450 МЕ и более [24]. При этом усиленная стимуляция экзогенным ФСГ сопровождается возрастанием активности образования прогестерона в яичниках, поскольку физиологические эффекты ФСГ способствуют конверсии холестерола в прогестерон. В норме в естественных циклах секреция прогестерона увеличивается в раннюю и промежуточную фолликулярную фазу, что, отражается на регистрируемом в крови уровне этого гормона только в позднюю фолликулярную фазу [2]. При этом на протяжении всей фолликулярной фазы большие количества прогестерона трансформируются в андрогены в тека-клетках под влиянием ЛГ, что препятствует преждевременному аномальному возрастанию концентрации прогестерона. При значительном подавлении эффектов эндогенного ЛГ (на фоне использования препаратов чистого ФСГ в условиях десенситизации аденогипофиза), способствующих в естественных условиях превращению прогестерона в андрогены, будет создаваться очевидная предпосылка к избыточному накоплению и усилению эффектов прогестерона.

Ассоциируемое с усилением эффектов ФСГ возрастание уровня прогестерона, регистрируемое перед введением человеческого хорионического гормона (чХГ), рассматривается авторами как крайне неблагоприятный прогностический признак для исходов ЭКО [30,54]. Это способствует ускорению созревания эндометрия, может приводить к асинхронному развитию эмбриона и эндометрия, а также негативно сказывается на процесс имплантации эмбриона. [54].

По использованию препаратов рекомбинантного ФСГ и ЛГ и монотерапии ФСГ было проведено большое количество исследований [41,55,56]. В них было доказано, что частота развивающейся беременности выше у пациенток с бедным ответом при их лечении комбинацией рФСГ+рЛГ в сравнении с теми, кто получал только рФСГ в длинном протоколе с а-ГнРГ. При сравнении показателя ЧНБ в основной группе (рФСГ+рЛГ) и контрольной группе (только рФСГ) частота клинической беременности была выше на 7 % у пациенток, получавших оба типа рекомбинантных гонадотропинов [51,57].

В настоящее время также весьма распространена точка зрения о пользе назначения комбинации рФСГ+рЛГ вместо монотерапии рФСГ всем пациенткам ≥35 лет, где имеет место быть физиологичекое снижение овариального резерва в виду возраста[49,50]. Т.е. комбинацию рФСГ+рЛГ рекомендуют к назначению любой пациентке старшей репродуктивной группы, независимо от того, подпадает она или нет под определение «слабоотвечающая» пациентка по Болонским критериям ESHRE.

В сравнении с циклами с чистым ФСГ, наблюдаемое при добавлении рЛГ улучшение результатов лечения объясняют уменьшением уровня апоптоза клеток кумулюса, а также вероятной способностью ЛГ восстанавливать микросреду развивающихся фолликулов, что способствует повышению качества созревающих ооцитов у пациенток [64].

Улучшение результатов ЭКО многие специалисты отмечали не только при применении в контролируемых циклах вместо рФСГ комбинации рекомбинантных ФСГ и ЛГ, но и менотропинов, т.е. препаратов, содержащих комбинацию ФСГ+ЛГ мочевого происхождения [79]. Польза замены в программах ЭКО препаратов рФСГ на менотропины была подтверждена для контингента бедно отвечающих пациенток [53]. По сообщению Smitz J. et al., (2005), использование человеческих менопаузальных гонадотропинов (чМГ) вместо рФСГ обеспечивает более высокий уровень ароматизируемых андрогенов, приводящий к повышению уровня эстрогенов во второй половине фолликулярной фазы. У пациенток со сниженными показателями овариального резерва дополнительное введение чМГ на 6-7-й день ФСГ-стимулированного цикла улучшало результаты лечения в сравнении с сопоставимыми по клиническому статусу пациентками, получавшими для стимуляции овуляции только менотропины или монотерапию чистым ФСГ. У больных с нормальным и повышенным овариальным резервом показатели эффективности ЭКО при применении комбинации рФСГ + чМГ (с 6-7-го дня стимуляции) и только чМГ (с 1-го дня стимуляции) достоверно не различались и при этом несколько уступали результатам, отмечавшимся при использовании у таких же больных монотерапии рФСГ [19,69].

Также имеются исследования, где сравнивали эффективность комбинации рФСГ+рЛГ в фиксированном соотношении 2:1 и чМГ. В результате проведенных исследований, авторы делают вывод, что применение в стандартном длинном протоколе с агонистами ГнРГ комбинации рЛГ+рФСГ вместо чМГ повышает эффективность программ ЭКО по показателям частоты наступления беременности, частоты имплантации. Однако, данная закономерность распространяется только на лиц в возрасте 35 лет и моложе, т.е. назначать комбинацию рЛГ+рФСГ вместо чМГ для повышения эффективности ЭКО, если и целесообразно, то лишь женщинам моложе 35 лет. Что касается больных старше 35 лет, то у них отмечается резкое снижение показателей эффективности ЭКО на фоне применения как рФСГ+рЛГ, так и чМГ, причем показатели частоты наступления беременности и частоты имплантации в процентном выражении при применении сравнивавшихся типов гонадотропинов достоверно не различались. Это говорит о том, что возрастной фактор оказывает крайне негативное влияние на результаты ЭКО, а применение ЛГ-содержащих гонадотропинов как мочевого, так и рекомбинатного происхождения часто неспособно противодействовать этому. Поэтому, ухудшение результатов ЭКО у пациенток старшего возраста, имеющих сниженный овариальный резерв и бедный ответ, не ассоциируется именно с ЛГ-дефицитным состоянием. В итоге, не имеет значения, какой именно тип ЛГ-содержащих препаратов (мочевых или рекомбинантных) назначается таким женщинам, поскольку ожидаемые результаты лечения в том и другом случае будут гораздо хуже, чем у более молодых пациенток [64,33]. Из приведённых выше заключений по различным исследованиям следует, что та и иная схема, применяемая при стимуляции суперовуляции в циклах ЭКО, не может дать гарантий успешного исхода ЭКО у пациенток со сниженным овариальным резервом.


Каталог: bitstream -> 11701
11701 -> Костная пластика на нижней челюсти с использованием малоберцовой кости и гребня подвздошной кости
11701 -> Клиническая оценка развития гиперпаратиреоза у больных хронической болезнью почек 5 стадии
11701 -> Методы диагностики в ортодонтии
11701 -> Сравнительный анализ методов ортопедического лечения больных с повышенным стиранием зубов
11701 -> Сравнительный анализ методик подготовки корневых каналов при ортопедическом лечении твёрдых тканей зубов штифтовыми культевыми конструкциями
11701 -> Отдалённые результаты лечения пульпитов молочных зубов у детей с детальной оценкой рентгенограмм
11701 -> Состояние тканей пародонта у студентов Санкт-Петербургского государственного университета, обучающихся по направлению Стоматология
11701 -> Анализ возможных ошибок на лабораторных этапах при лечении частичного отсутствия зубов металлокерамическими мостовидными протезами
11701 -> Имплантология альтернатива полного съёмного протезирования
11701 -> Опухоли слюнных желез. Этиология. Классификация. Клиника


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница