Применение андрогенов перед проведением программ эко у женщин со сниженным овариальным резервом


Подходы к решению проблемы «бедного ответа» яичников. Андро генный прайминг



Скачать 155,16 Kb.
страница3/6
Дата04.08.2018
Размер155,16 Kb.
1   2   3   4   5   6

1.5. Подходы к решению проблемы «бедного ответа» яичников. Андро генный прайминг.


Бедный ответ яичников у пациенток связывают с возможностью падения чувствительности к стимуляторам овуляции и из-за дискоординации созревания фолликулов, вызванной отклонениями со стороны механизмов, регулирующих фолликулогенез [12]. Одной из таких причин, увеличивающих вероятность бедного ответа, может быть снижение продукции яичниковых андрогенов (тестостерона). В пользу этого предположения говорит, хорошо известный факт «возрастного» снижения уровня тестостерона [48,80]. Также имеются исследования о значимости нормального уровня андрогенов для поддержания необходимой чувствительности к стимуляторам овуляции свидетельствуют наблюдения, согласно которым с помощью андрогенсодержащих препаратов в части случаев удавалось при повторном использовании ЭКО обеспечивать вполне адекватную реакцию на гонадотропины у лиц с подтвержденным бедным ответом яичников в предыдущей попытке ЭКО (Gleicher N. et al., 2006; Goyal A. et al, 2009; Kim C.H. et al., 2007; Massin N. et al., 2004).



Физиологическое образование андрогенов в организме женщины.

Гипоталамус регулирует секрецию андрогенов посредством выработки гонадотропин-релизинг гормона (ГнРГ) и кортикотропин-релизинг гормона (КРГ), которые стимулируют выработку гонадотропинов и АКТГ в гипофизе, регулирующих выработку андрогенов у женщин. Главными андрогенами в сыворотке у женщин с нормальным менструальным циклом являются ДГЭА, ДГЭА – сульфат, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. ДГЭА-С, ДГЭА и андростендион считаются прогормонами, поскольку лишь конверсия в тестостерон полностью проявляет их андрогенные свойства. ДГЭА производится главным образом в сетчатой зоне надпочечников, а также в яичниках. Андростендион синтезируется в яичниках в больших количествах, чем в надпочечниках. Тестостерон синтезируется следующим образом: 25% – в яичниках, 25% – в надпочечниках, оставшиеся 50% производятся в результате периферической конверсии из предшественников андрогенов, которые вырабатываются обеими железами. Яичники и надпочечники, которые в сумме синтезируют приблизительно 50% андрогенов, находящихся в плазме у женщин репродуктивного периода, оказывают прямое участие на периферическое преобразование предшественников андрогенов в коже, печени и жировой ткани. Сетчатая зона надпочечников истощается с возрастом и фактически исчезает у женщин старшей возрастной группы[35,34,36,44]. Биосинтез андрогенов осуществляется в тека-клетках преантральных и антральных фолликулов под воздействием ЛГ и обеспечивается шестью ферментными системами, необходимыми для конверсии холестерола в тестостерон. Транспорт андрогенов к клеткам-мишеням осуществляется с помощью протеин-связывающих белков. Отделяясь от белка-носителя свободные андрогены проникают в клетку, где связываются со специфическим белком –андрогеновым рецептором (AР) и осуществляют геномное или негеномное воздействие.

В яичниках андрогены отвечают за процесс рекрутирования (отбора) преантральных фолликулов из примордиального пула фолликулов [54]. Проведенные экспериментальные исследования обосновали значимость тестостерона (его нормального уровня) как одного из важнейших факторов, потенцирующих процесс фолликулогенеза в базальную фазу роста и происходящее в этот период формирование чувствительности рецепторов клеток гранулезы к ФСГ [73,60].

Для объяснения этого эндокринологического феномена можно обратиться к работам N. Gleicher и соавт. (2008–2014), выдвинувших новую концепцию патогенеза репродуктивных нарушений у женщин [42,43,44]. Согласно их теории «старения среды внутри яичников», снижение фертильности у женщин может быть обусловлено не только «старением яйцеклетки», но и нарушениями гормонального гомеостаза внутри самих яичников [42,43]. Авторы установили, что в ранней фолликулярной фазе менструального цикла существует механизм возможного взаимодействия между андрогенами и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ)[43,44]. Андрогены усиливают индуцированную ФСГ экспрессию ароматазы, которая является ферментом в реакции превращения андрогенов в эстрогены. Но андрогены клеток теки действуют не только как субстрат для синтеза эстрогенов, они также модулируют действие ФСГ через активацию рецепторов андрогенов [40]. Исследования in vitro подтверждают, что андрогены усиливают стимулированный ФСГ стероидогенез путем повышения синтеза цАМФ. У крыс экспрессия рецепторов андрогенов наиболее высока в преантральных/ранних антральных фолликулах, а затем постепенно снижается в процессе созревания фолликула, в то время как экспрессия ароматазы увеличивается [10]. Эти данные подтверждают, что при созревании фолликулов андрогены играют стимулирующую роль в усилении действия ФСГ на экспрессию ароматазы, а также на количество рецепторов к ФСГ, а в поздних стадиях они служат, как субстрат для синтеза эстрогенов [4]. Опосредованная ФСГ стимуляция ароматазной активности потенцируется также инсулиноподобным фактором роста 1 (ИПФР-1), который усиливает синергизм ФСГ и тестостерона [72,37,79]. Доказан и прямой эффект андрогенов - увеличивать концентрацию инсулин подобного фактора роста-1 (ИПФР-1) фолликулярного происхождения, тем самым опосредованно стимулируется воздействие гонадотропинов на растущие фолликулы, подавляя процесс их преждевременной атрезии. Также андрогены увеличивают такой фактор как: GDF-9, он секретируется ооцитами в первичных фолликулах, является обязательным для нормального фолликулогенеза. Он обеспечивает пролиферацию клеток гранулезы и дифференцировку клеток теки . Также, GDF-9 подавляет гранулезоклеточный апоптоз и фолликулярную атрезию [78].

Поэтому гипоандрогенное состояние у женщины замедляет процесс созревания яйцеклеток и снижает их качество: не только зрелость — увеличивается и количество дефектов в ядрах ооцитов. Если женщина в такой ситуации вступает в программу ЭКО, есть риск, что будет получено меньше необходимых яйцеклеток, а также что они будут незрелыми.

На данный момент времени, существует множество метаанализов, утверждающих, что низкий уровень тестостерона может снижать репродуктивную функцию женщин, особенно в позднем репродуктивном возрасте [73, 42,45].

С учетом современных тенденций репродуктологии —резкого увеличения возраста женщин, впервые решающих зачать ребенка после 35 лет, а также распространенность «слабого» ответа на стимуляцию овуляции— проблема получения достаточного количества зрелых яйцеклеток у таких пациенток становится все более и более актуальной.

Для улучшения качества и количества яйцеклеток в программах ЭКО в настоящее время используется методика андрогенного прайминга, основанная на вышеописанных механизмах действия на фолликулогенез. Данная методика применяется при сниженном овариальном резерве у женщин в возрасте 35–37,5 года и старше с уровнями АМГ < 1 нг/мл, ФСГ > 10 мЕд/л и неудовлетворительными результатами стимуляции, подтвержденными данными УЗИ яичников [42,43]. В настоящее время в репродуктологии, в рамках андрогенного прайминга используется препарат ДГЭА. Он способствует рекрутированию фолликулов за счет подавления процесса апоптоза, улучшает качество ооцитов и эмбрионов, повышает уровень спонтанной и ЭКО-индуцированной беременности у женщин со сниженным резервом яичников, снижает частоту самопроизвольных выкидышей, регулируя процессы мейоза в яйцеклетках. Известно также, ингибиторы ароматазы в период прайминга андрогенами позволяют получить большее количество эмбрионов хорошего качества, а также повышают частоту наступления беременности в циклах ЭКО [47,16].

Представленное выше теоретическое обоснование целесообразности и эффективность использования ДГЭА в качестве андрогенного прайминга подтверждается многими клиническими исследованиями [60,45,31,73,78,6,29].





Глава 2. Материалы и методы исследования:


2.1. Материалы исследования:


Исследовательская работа была проведена на базе Научно- Исследовательского Института Акушерства и Гинекологии им. Д.О.Отта. Вид исследования - ретроспективный, контролируемый, когортный; по степени охвата исследование - несплошное.

Было проанализировано 50 историй болезней женщин, обратившихся на отделение Вспомогательных Репродуктивных Технологий с диагнозом «бесплодие». Пациентки были распределены на 2 группы в зависимости от приема препаратов андрогенов. Основную группу составили 20 пациенток со сниженным овариальным резервом, получавших препараты андрогенов перед циклами ЭКО.В контрольную группу вошли 30 пациенток, со сниженным овариальным резервом не принимавшие препаратов андрогенов до вступления в протокол ЭКО.

Исследуемый период – 2014 -2016гг.



Критериии включения:

Сниженный овариальный резерв у женщин на основе:

Уровень АМГ < 1,0 нг/л

Число антральных фолликулов менее 5-7

Возраст старше 35 лет

Критерии исключения:

Наличие нарушений углеводного обмена

ИМТ более 30 кг/м2

Противопоказания к проведению программ ВРТ.



Конечные точки исследования:

Частота наступления биохимической и клинической беременности у женщин сравниваемых групп.

У всех пациенток использовался протокол с антагонистом гонадотропин релизинг фактора (АнГтРГ). Для стимуляции овуляции использовался препарат рекомбинантного ФСГ (150 МЕ) и рекомбинантного ЛГ(75МЕ) -(Перговерис) со 2-3-го дня менструального цикла или человеческих мочевых гонадотропинов (Менопур). Начальная доза подбиралась индивидуально. Стимуляция проводилась под УЗ- контролем. Рекомбинантный ХГЧ (Овитрель)-250 мкг или человеческий ХГЧ (Прегнил)в дозе 10000 МЕ использовались в качестве триггера овуляции, по достижении не менее двух фолликулов диаметра 17 -18 мм. Пункция фолликулов проводилась трансвагинально через 34-36 часов после введения ХГЧ.

Полученные ооциты оплодотворяли методом инсеминации in vitro или способом интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ). ИКСИ использовался при низком качестве спермы.

Перенос не более 2-х эмбрионов «хорошего» качества осуществлялся на 4-5-е сутки культивирования. Отбор эмбрионов «хорошего» качества производмлся согласно классификации A. Van Steiterghem et al., 1995:

класс 1(А): наибольшая скорость дробления, бластомеры регулярной формы, безъядерные фрагменты отсутствуют;

класс 2(В): неравномермерные бластомеры, фрагменты цитоплазмы, занимающее менее 10% объема).

На 14-15 день после переноса эмбрионов проводился контроль уровня β-ХГЧ сыворотки крови. При превышении табличного критического значения β-ХГЧ результат оценивался, как биохимическая беременность. На 21- й день после переноса эмбрионов проводили УЗИ матки для визуализации плодного яйца

Женщинам, которые составили основную группу, за 6 недель до проведения протокола ЭКО назначался препарат андрогенов – ДГЭА. Данный препарат принимался перрорально в дозировке 100 мг/сут. Данных о побочных эффектах среди принимавших женщин нет.


Каталог: bitstream -> 11701
11701 -> Костная пластика на нижней челюсти с использованием малоберцовой кости и гребня подвздошной кости
11701 -> Клиническая оценка развития гиперпаратиреоза у больных хронической болезнью почек 5 стадии
11701 -> Методы диагностики в ортодонтии
11701 -> Сравнительный анализ методов ортопедического лечения больных с повышенным стиранием зубов
11701 -> Сравнительный анализ методик подготовки корневых каналов при ортопедическом лечении твёрдых тканей зубов штифтовыми культевыми конструкциями
11701 -> Отдалённые результаты лечения пульпитов молочных зубов у детей с детальной оценкой рентгенограмм
11701 -> Состояние тканей пародонта у студентов Санкт-Петербургского государственного университета, обучающихся по направлению Стоматология
11701 -> Анализ возможных ошибок на лабораторных этапах при лечении частичного отсутствия зубов металлокерамическими мостовидными протезами
11701 -> Имплантология альтернатива полного съёмного протезирования
11701 -> Опухоли слюнных желез. Этиология. Классификация. Клиника


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница