Применение генных сигнатур и медицинских экспертных систем для прогнозирования клинических исходов рака молочной железы



Скачать 119,4 Kb.
PDF просмотр
Дата25.08.2017
Размер119,4 Kb.

1
Применение генных сигнатур и медицинских экспертных систем для
прогнозирования клинических исходов рака молочной железы
Г.П.Генс
1
, А.В.Сулимов
2
, Н.И.Моисеева
3
, Е.В.Каткова
4
, Л.З.Вельшер
5
,
Л.И.Коробкова
6
, И.А.Савкин
7
, В.Б.Сулимов
8 1
– Генс Гелена Петровна, к.м.н., доцент кафедры онкологии и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Московский медико-стоматологический государственный университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России,
127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20, стр.1, e-mail: gelena974@gmail.com
2
– Сулимов Алексей Владимирович, ведущий программист лаборатории вычислительных систем и прикладных технологий программирования,
Научно-исследовательский вычислительный центр, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119992, г. Москва,
Ленинские горы, д. 1, корп. 4, e-mail: sulimovv@mail.ru
3
– Моисеева Наталья Ивановна, к.м.н., научный сотрудник лаборатории генетики опухолевых клеток НИИ канцерогенеза ФГБНУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина», 115478, г. Москва,
Каширское ш., д. 24/15, e-mail:
N.I.Moiseeva@gmail.com
4
– Каткова Екатерина Владимировна, научный сотрудник лаборатории вычислительных систем и прикладных технологий программирования,
Научно-исследовательский вычислительный центр, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119992, г. Москва,
Ленинские горы, д. 1, корп. 4, e-mail: katkova@dimonta.com
5
– Вельшер Леонид Зиновьевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой онкологии и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Московский медико- стоматологический государственный университет имени А.И. Евдокимова»
Минздрава России, 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20, стр.1, e-mail: oncourolog05@mail.ru
6
– Коробкова Любовь Ивановна, к.м.н., доцент кафедры онкологии и

2 лучевой терапии ГБОУ ВПО «Московский медико-стоматологический государственный университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России,
127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20, стр.1, e-mail: oncourolog05@mail.ru
7
– Савкин Игорь Алексеевич, программист лаборатории вычислительных систем и прикладных технологий программирования, Научно- исследовательский вычислительный центр, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119992, г. Москва, Ленинские горы, д.
1, корп. 4, e-mail: is@dimonta.com
8
– Сулимов Владимир Борисович, д.ф.-м.н., заведующий лаборатории вычислительных систем и прикладных технологий программирования,
Научно-исследовательский вычислительный центр, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119992, г. Москва,
Ленинские горы, д. 1, корп. 4, e-mail: vladimir.sulimov@gmail.com
Адрес для переписки:
– 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20, стр.1, ГБОУ ВПО «Московский медико-стоматологический государственный университет имени А.И.
Евдокимова» Минздрава России, кафедра онкологии и лучевой терапии,
Генс Гелена Петровна; e-mail: gelena974@gmail.com
– 119992, г. Москва, Ленинские горы, д. 1, корп. 4, Научно- исследовательский вычислительный центр, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, лаборатория вычислительных систем и прикладных технологий программирования,
Сулимов Владимир Борисович; e-mail: vladimir.sulimov@gmail.com
Реферат
Обзор посвящен медицинским экспертным системам для прогнозирования клинических исходов рака молочной железы.
Рассматривается один из многообещающих подходов в прогнозировании течения онкологического заболевания, связанный с определением

3 экспрессионного профиля опухоли, так называемых генных сигнатур, получаемых с помощью микрочипирования и позволяющих подойти к персонифицированному выбору тактики лечения. Рассмотрены системы прогнозирования OncotypeDX, MammaPrint и другие, основанные на обработке данных с помощью классических статистических методов, а также обсуждаются недостатки таких подходов. Рассмотрены прогностические модели на основе байесовских сетей, а также гибридные методы, в которых сочетаются байесовские и нейронные сети. Сделано заключение, что разработка тестов с использованием генных сигнатур для прогноза и планирования лечения больных РМЖ нарастает стремительными темпами, а применение байесовских сетей в онкологии заключает в себе значительный потенциал.
Ключевые слова:
Рак молочной железы, генные сигнатуры, экспертные системы, математическое моделирование, байесовские сети.
1. Введение
В медицине, наряду с правильной диагностикой, важнейшую роль играет надежное предсказание исхода заболевания. Точность прогнозирования актуальна в онкологии, т.к. многофакторный характер злокачественного образования создает трудности в достоверном прогнозировании рецидива заболевания, но именно индивидуальный прогноз во многом определяет стратегию и тактику лечения пациента.
Одним из многообещающих подходов в прогнозировании течения онкологического заболевания является определение экспрессионного профиля опухоли, так называемых генных сигнатур. Информация, полученная с помощью микрочипирования, позволяет подойти к персонифицированному выбору тактики лечения. На сегодняшний день большинство генных сигнатур разработано и апробировано для рака молочной железы (РМЖ).

4
Развитие технологий, применяемых в медицине для оценки состояния пациента, исследования его генома, а также для определения молекулярно- биологических характеристик опухоли приводит к тому, что лечащий врач сталкивается с увеличивающимся объемом информации. Такой разнородный массив данных предоставляет не только большие возможности, но и требует инновационных подходов для его обработки. Решение этой проблемы заключается в применении математического моделирования и компьютерных технологий, которые, осуществляя процесс просеивания огромной коллекции как широко признанных прогностических факторов, так и новых молекулярно-биологических показателей, позволяют прогнозировать течение заболевания и оказывают помощь в выработке тактики лечения на основе персональных данных пациента [1].
Первые попытки анализа биомедицинской информации с использованием компьютерных технологий были предприняты еще в 60-х годах прошлого столетия. Сегодня существует несколько прогностических онлайн-калькуляторов и других программных продуктов, однако в практической медицине используются лишь немногие их них. Связано это с тем, что большинство из них неточны и обладают слабой клинической достоверностью, не являются универсальными, а эффективность их низка [2].
Целью данной работы является рассмотрение существующих методов прогнозирования исходов заболевания в онкологии с помощью генных сигнатур опухоли и с помощью различных вариантов математического моделирования.
2. Прогнозирование исходов рака молочной железы с помощью генных
сигнатур
Основной целью использования генных сигнатур является выявление подгрупп больных, которым проведение химиотерапии принесет дополнительную выгоду, увеличив длительность безрецидивной и общей выживаемости, и тех подгрупп больных, которые, перенеся все побочные

5 эффекты от применения цитотоксических веществ, выгоду от химиотерапии не получат. Уже существуют несколько систем прогнозирования на основе генных сигнатур: OncotypeDX [3, 4, 5, 6], MammaPrint [7, 8], Prosigna [9],
EndoPredict [10, 11, 12], первые две из которых прошли убедительную проверку в клинических исследованиях, а остальные пока не используются так широко. Большинство тест-систем построено на принципе микрочипирования, но включают различное количество исследуемых генов, и каждая из тест-систем рекомендована для применения в определенной когорте больных. В основе математической обработке лежат классические статистические методы: метод Каплан-Майера, лог-ранг тест и многофакторный анализ Кокса, но в каждой системе представлена своя шкала рецидива (ReccurenceScore, RS).Определение риска рецидивирования подразделяет выборку больных на группы с различным риском, который является основанием для прогнозирования вероятности появления отдаленных метастазов и назначения химиотерапии.
OncotypeDX [3, 4, 5, 6] (разработан компанией GenomicHealth,
Калифорния, США) разрешен для клинического использования экспертами
FDA, США. Прогнозирование проводится на основе определения профиля экспрессии 21 гена, результаты оценки которого представляют собой шкалу рецидива с диапазоном от 0 до 100 [13]: 0-17 – группа низкого риска рецидива, от 18-30 – группа промежуточного риска, более 31 – группа высокого риска рецидива [14, 15]. OncotypeDX рекомендован для применения у больных с ранними стадиями РМЖ (Т1-Т2N0) и рецептор- эстроген (РЭ) положительными опухолями для выявления тех пациенток, которые могут избежать назначения химиотерапии после хирургической операции. В данный момент продолжается крупное проспективное рандомизированное исследование TAILORx, которое ответит на вопрос о необходимости назначения адъювантной химиотерапии больным РМЖ из группы промежуточного риска рецидивирования [16]. Первые результаты ожидаются в 2017 году.

6
MammaPrint [7, 8] (разработана компанией Agendia BV, Голландия), разрешен для клинического использования клиническими экспертами FDA,
США). В данном тесте анализируется профиль экспрессии 70 генов, оценка которого классифицирует пациенток по бинарному принципу, относя их либо к группе высокого, либо к группе низкого риска. Тестирование
MammaPrint применяется у больных с ранними стадиями (Т1-Т2N0), но, в отличие от OncotypeDX, не только при РЭ-положительных, но и при РЭ- отрицательных подтипах РМЖ [17, 18, 19, 20, 21, 22].
Тест Prosigna (PAM50) осуществляет прогноз на основе анализа экспрессии 50 генов и вычисления коэффициента рецидива, по уровню которого пациентку относят к одной из трех групп: низкого (<10%), промежуточного (10%-20%) и высокого риска (>20%), [23]. Применение этой тест-системы одобрено экспертами FDA, США, и Европейского союза для оценки риска отдаленного метастазирования в течение 10 лет. Тест рекомендован к применению у постменопаузальных женщин РЭ-позитивного
РМЖ со стадиями Т1-Т2 как без вовлечения регионарных лимфоузлов, так и с их метастатическим поражением, получающих адъювантную эндокринную терапию [24, 9].
Сравнение рисков рецидива РМЖ, оцененных с помощью сигнатур
РАМ50 и OncotypeDX у одних и тех же пациентов, входивших в исследование TransATAC, показало [9], что риск рецидива РАМ50 предоставляет больше прогностической информации о 10-летней выживаемости для всех категорий пациентов, и выявляет больше больных с высоким и промежуточным риском рецидивирования среди пациенток с негативными лимфоузлами, чем тест OncotypeDX.
Другое исследование ABCSG-8 оценивает, привносит ли шкала риска теста РАМ50 дополнительную информацию о прогнозе к стандартным клинико-морфологическим факторам, таким как возраст, степень дифференцировки опухоли, размер опухоли и поражение лимфоузлов, а также проведение адъювантной химиотерапии [25].

7
Тест EndoPredict (SividonDiagnostics, Германия) оценивает экспрессию 8 генов и стратифицирует пациентов с РЭ-позитивным РМЖ, получающих эндокринотерапию, на группы с низким и высоким риском рецидива, а также выявляют больных с повышенным риском поздних рецидивов. Данный тест валидирован в двух рандомизированных клинических исследованиях III фазы, и на сейчас этот тест доступен для коммерческого применения [10, 11,
12].
Ещё одна прогностическая система для онкологов разработана в
Венгрии – ресурс RecurrenceOnline [26, 27, 28, 29, 30] дает оценку риска рецидива больных раком молочной железы и прогнозирует ответ на гормональную и таргетную терапию (HER2), используя данные по экспрессии генов, полученные с помощью чипов OncotypeDX и Affymetrix.
Валидация этого подхода проведена на образцах опухолей более 3500 пациентов. Существенный прогресс в эффективности работы программы
RecurrenceOnline достигнут в последнее время [27], когда была разработана система, в которой для каждого нового пациента формировали свою обучающую выборку, в которую включали только случаи с максимальным молекулярным подобием для рассматриваемого пациента. При таком методе для каждого нового пациента создаются индивидуальные обучающие выборки и индивидуальные предикторы. Важно также, что эта модель работает и для предсказания безрецидивной выживаемости тройного негативного подтипа рака молочной железы, для которого большинство других моделей не работает.
Однако при использовании генных сигнатур возникают различные сложности. Прежде всего, тест-системы могут относить одного и того же пациента к разным группам риска [9, 31].Во-вторых, внутри каждой системы существуют собственные отсечки (cut-off) разделения пациентов по группам риска. Более того, в некоторых клинических исследованиях [9] предложены свои варианты разделения пациентов на группы риска, отличные от рекомендаций производителя [32]. И наконец, в-третьих, каждая тест-

8 система, число которых только увеличивается, использует свою собственную генную сигнатуру, состоящую из набора разных генов, что также ведет к тому, что сравнивать результаты исследований становится затруднительным.
3. Применение медицинских экспертных систем для прогноза исходов
рака молочной железы
Медицинские экспертные системы отличаются большим разнообразием, однако принципиально их можно разделить на две группы: нейронные сети
(ArtificialNeuralNetworks) и технология «обнаружение знаний в базах данных» (DataMining). Ко второй подгруппе можно отнести байесовские сети
(BayesianNetworks).
Все экспертные медицинские сети работают с базами данных пациентов, содержащих сведения о сотнях и тысячах больных; эти сведения часто разнородны, содержат пропуски и ошибки данных, что затрудняет работу с ними нейронных сетей, вследствие присущей им жесткости представления данных и детерминированности отношений между ними в виде логических функций. Байесовские сети (БС) преодолевают эти ограничения, т.к. работают на основе гибкой системы вероятностных отношений между отдельными переменными-узлами сети.
Нейронные сети в настоящее время являются мощным инструментом для решения сложных задач во многих областях науки и техники, но они не нашли пока широкого применения в медицине, поскольку в этой технологии затруднены интерпретация результатов и установление причинно- следственных связей. Байесовские сети свободны от этого недостатка - в них причинно-следственные связи отображаются в виде направленного ациклического графа. Модели на основе байесовских сетей способны к самообучению, их важным преимуществом является возможность интеграции разнородных данных – кинетики метаболизма, экспрессии генов, биохимических и физикальных показателей организма пациента, в единую систему, а также их относительная нечувствительность к наличию

9 ошибочных или неполных данных.
На методологии байесовских сетей основана прогностическая программа
Adjuvant!Online [33], предназначенная для определения пользы от проведения адъювантной химиотерапии, а также рассчитывающая риски рецидива и смертельного исхода больных РМЖ [34].Однако стоит отметить, что программа Adjuvant!Online определяет рецидив как комбинацию местнорегионарного рецидива, возникновения рака противоположной молочной железы и развития отдаленного «рецидива» (т.е. отдаленных метастазов). Соответственно, определение показателей смертности проводится значительно точнее, чем оценка показателей рецидива заболевания [35].
Также в документации к ресурсу Adjuvant!Online нет описания методологии вычисления рисков, а также не указана величина AUC (площадь под ROC-кривой, отражающая качество предсказания). К числу недостатков этого ресурса следует отнести тот факт, что нет возможности ввести дополнительные параметры, так как программа не имеет соответствующей опции. Кроме того, последняя версия программы написана 2005 году, и добавить новые данные о пациентах, например информацию об экспрессии рецептора Her-2/neu, в эту программу невозможно. Этот Интернет-ресурс работает в большой степени как «black-box», в результате чего довольно трудно оценить как качество и надежность предсказаний, так и обоснованность выводов.
Существуют и другие прогностические модели, основанные на технологии Байесовских сетей. Так работа французских авторов посвящена валидации прогностической модели рецидивирования РМЖ в течение 5 лет для пациенток без метастатического поражения лимфатических узлов [36].
Авторы анализировали данные о 97 больных, при этом 78 больных образовывали обучающую группу, а на оставшихся 19 проводили тестирование предсказательной способности полученной БС. При построении БС использовали информацию о клинических характеристиках, а

10 также данные об экспрессионном портрете опухоли, полученном с помощью микрочипирования. Изначальное количество анализируемых генов – 25000 - было снижено до 232 значимых, чья экспрессия была ассоциирована с худшим прогнозом. Авторы использовали оригинальный подход по последовательному обучению сети на клинических параметрах, а затем на генетических, достигая величины AUC 0.84. В результате значимыми прогностическими параметрами стали только три клинических параметра: возраст, стадия и сосудистая инвазия опухоли, а также только 13 генов.
Авторами работы [36] сделан важный вывод о том, что одновременный учет в прогностической модели и клинических и генетических параметров существенно снижает число необходимых для надежного прогноза генетических параметров.
К недостаткам данной работы относится разбивка и без того небольшой группы пациентов (97 человек) на обучающую (80,4%) и тестовую подгруппы (19,5%). Применяя этот метод, авторы потеряли 19,5% примеров, которые могли значительным образом повлиять на предсказание исходов в тестовой выборке. В случае если пациентов очень много, данный подход уместен. Особенно важно то, что данное исследование проводилось с использованием большого числа параметров (25000 генов + негенетические параметры).
В другой работе проведено сравнение качества предсказания исходов
РМЖ с помощью БС и с помощью стандартной статистической модели пропорциональных рисков Кокса, а также с методом «random survival forest»
[37]. Исследование включало генетическую информацию о 2000 образцах
РМЖ, взятую из базы данных METABRIC (the Molecular Taxonomy of Breast
Cancer International Consortium dataset) [38]. Авторы предложили оригинальный итерационный способ структурного обучения БС на основе так называемого scoreBDeu (the Bayesian Dirichlet uniform equivalent) [39], в результате которого они получили оптимальную сеть расширенной наивной топологией со сравнительно низкими значениями AUC
0.61 для одного года

11 и
AUC
0.77 для 15 лет. Авторы приходят к важному выводу, что модель на основе БС обладает лучшей предсказательной способностью относительно выживаемости больных РМЖ, чем модель пропорциональных рисков Кокса и метод «random survival forest».
Ещё одним подходом к прогнозированию выживаемости является сочетанное использование разных сетей. Так, в работе Choietal. использована гибридная сеть с применением технологии и байесовских, и нейронных сетей
[40], где в качестве исходных параметров использовались 9 клинически значимых параметров – возраст, размер опухоли, вовлеченность лимфоузлов, стадия заболевания, вид хирургического лечения, гистологическая структура опухоли и т.д. Обучение и проверка работы сети осуществлялась на 505 367 историях болезни. Было показано, что гибридная сеть по точности предсказания превосходит БС и нейронную сеть по отдельности. Критерий качества прогноза сети – AUC – был высоким и составлял 0.935.
Высокие значения AUC = 0.8331 и 0.9073 для предсказания прогрессирования и смерти, соответственно, были получены нашим коллективом [41]. В исследование было включено 323 пациентки, а используемая база данных содержала информацию о 32 клинических и молекулярно-биологических параметрах. Прогностическая модель основана на БС с наивной топологией. Авторами предложен оригинальный метод оптимизации БС по числу узлов с целевой функцией AUC [42], который позволил выявить критические прогностические параметры, при этом число их сократилось с 32 до 7 параметров. Были получены высокие значения AUC для предсказания прогрессирования заболевания (AUC=0.8331), либо летального исхода (AUC=0.9073) на временном интервале в 4 года после операции. Для предсказания прогрессирования РМЖ оказались важны следующие факторы риска: возраст, менструальный статус больных, категория N, экспрессия рецепторов прогестерона, экспрессия рецепторов
HER2 в опухоли, неоадъювантная химиотерапия, предоперационная лучевая терапия. Для предсказания смерти РМЖ оказались важны следующие

12 параметры: менструальный статус больных, категории T и N, молекулярно- биологический подтип опухоли, гормональная терапия, предоперационная лучевая терапия, а также один из новых маркеров неблагоприятного течения
РМЖ - экспрессия мРНК гена YB-1 в опухоли.
4. Заключение
Разработка тестов с использованием генетических характеристик опухоли для прогноза и планирования лечения больных РМЖ нарастает стремительными темпами. Необходимость всестороннего анализа совокупности клинических факторов и молекулярно-биологических параметров опухоли усложняет выбор тактики лечения в онкологической практике. Компьютеризированные модели поддержки принятия клинических решений представляют собой один из подходов к обработке и оценке получаемой многомерной информации о заболевании.
Опыт применения математического моделирования показывает эффективность использования БС для предсказания рисков прогрессирования заболевания и смерти больных РМЖ. Успешность применения БС обуславливается возможностью получить сеть с высоким качеством предсказания и выявить критические прогностические факторы из множества клинических и генетических параметров. Способность интегрировать в эту систему любой новый параметр и создавать сети, учитывающие его значимость – в этом заключается огромный потенциал использования БС в онкологии.
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда
(проект №14-50-00029).

13
5.Список литературы
1. Musen M.A., Shahar Y., Shortliffe E.H., Shortliffe E.H., Cimino J. Clinical decision-support systems. Computer Applications in Health Care and
Biomedicine. New York: Springer. 2006:698-736.
2. Wyatt J.C., Altman D.G. Commentary: prognostic models: clinically useful or quickly forgotten. BMJ. 1995; 311:1539-1541.
3. Soonmyung Paik, Steven Shak, Gong Tang, Chungyeul Kim, et al. A
Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, Node-
Negative Breast Cancer, The New England Journal of Medicine. 2004.
V.351. N 27. PP. 2817-2826.
4. Laurel A Habel, Steven Shak, Marlena K Jacobs, Angela Capra et al. A population-based study of tumor gene expression and risk of breast cancer death among lymph node-negative patients, Breast Cancer Research 2006, 8.
Issue 3. R25 (doi:10.1186/bcr1412).
5. Gary H. Lyman, Leon E. Cosler, Nicole M. Kuderer and John Hornberger,
Impact of a 21-gene RT-PCR assay on treatment decisions in early-stage breast cancer. Cancer. 2007. V. 109. Issue 6. 1011-1018.
6. Ademuyiwa FO, Miller A, O'Connor T, Edge SB, Thorat MA, Sledge GW,
Levine E, Badve S. The effects of oncotype DX recurrence scores on chemotherapy utilization in a multi-institutional breast cancer cohort. Breast
Cancer Res Treat. 2011 7. P.G. Cusumano, D. Generali, E. Ciruelos, L. Manso et al. European inter- institutional impact study of MammaPrint, The Breast. 2014. Volume 23.
Issue 4. pp. 423–428. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.breast.2014.02.011 8. Marc Buyse , Sherene Loi , Laura van’t Veer , Giuseppe Viale , et al.
Validation and Clinical Utility of a 70-Gene Prognostic Signature for
Women With Node-Negative Breast Cancer Journal of the National Cancer
Institute, Vol. 98, No. 17, September 6, 2006, 1183-1192.
9. Dowsett M, Sestak I, Lopez-Knowles E, Sidhu K, Dunbier AK, Cowens JW, et al. Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and

14
IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy.
JClinOncol.2013;31:2783–2790 10. Filipits M, Rudas M, Jakesz R, Dubsky P, Fitzal F, Singer CF, et al. A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. Clin Cancer Res. 2011;17:6012–20 11. Dubsky P, Filipits M, Jakesz R, Rudas M, Singer CF, Greil R, et al.
EndoPredict improves the prognostic classification derived from common clinical guidelines in ER-positive, HER2-negative early breast cancer. Ann
Oncol. 2013;24:640–7 12. Muller BM, Keil E, Lehmann A, Winzer KJ, Richter-Ehrenstein C, Prinzler
J, et al. The EndoPredict gene-expression assay in clinical practice – performance and impact on clinical decisions.PLoSOne. 2013;8:e68252 13. Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, etal.A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N
Engl J Med. 2004;351:2817–26 14. Klein ME, Dabbs DJ, Shuai Y, Brufsky AM, Jankowitz R, Puhalla SL, et al.
Prediction of the Oncotype DX recurrence score: use of pathology-generated equations derived by linear regression analysis. Mod Pathol. 2013;26:658–
64 15. Estimating Oncotype DX® Recurrence Score http://path.upmc.edu/online
Tools/MageeEquations.html
16. Sparano JA TAILORx: trial assigning individualized options for treatment
(Rx). ClinBreastCancer. 2006 Oct;7(4):347-50.
17. Mook S, Schmidt MK, Viale G, Pruneri G, Eekhout I, Floore A, etal.The 70- gene prognosis-signature predicts disease outcome in breast cancer patients with 1-3 positive lymph nodes in an independent validation study. Breast
Cancer Res Treat. 2009;116:295–302

15 18. van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N
Engl J Med. 2002;347:1999–2009 19. Knauer M, Mook S, Rutgers EJ, Bender RA, Hauptmann M, van de Vijver
MJ, et al. The predictive value of the 70-gene signature for adjuvant
20. chemotherapy in early breast cancer. Breast Cancer Res Treat.
2010;120:655–61 21. Drukker CA, Bueno-de-Mesquita JM, Retel VP, van Harten WH, van
Tinteren H, Wesseling J, et al. A prospective evaluation of a breast cancer prognosis signature in the observational RASTER study. Int J Cancer.
2013;133:929–36 22. Mittempergher L, de Ronde JJ, Nieuwland M, Kerkhoven RM, Simon I,
Rutgers EJ, et al. Gene expression profiles from formalin fixed paraffin embedded breast cancer tissue are largely comparable to fresh frozen matched tissue. PLoSOne.2011;6:e17163 23. PackageInsert.Seattle, WA: NanoStringTechnologies, Inc; 2013 24. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, Hastie T, Marron JS, Nobel A, et al.
Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. ProcNatlAcadSci U S A. 2003;100:8418–23 25. GnantM, FilipitsM, GreilR, etal Austrian Breast and Colorectal Cancer
Study Group. Predicting distant recurrence in receptor-positive breast cancer patients with limited clinicopathological risk: using the PAM50 Risk of
Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone. AnnOncol. 2014;25(2):339-
345.
26. http://www.recurrenceonline.com/
27. Győrffy B, Karn T, Sztupinszki Z, Weltz B, Müller V, Pusztai L. Dynamic classification using case-specific training cohorts outperforms static gene expression signatures in breast cancer. Int. J. Cancer: 136, 2091–2098
(2015), doi: 10.1002/ijc.29247.

16 28. Győrffy B, Benke Z, Lánczky A, Balázs B, Szállási Z, Timár J, Schäfer R.
RecurrenceOnline: an online analysis tool to determine breast cancer recurrence and hormone receptor status using microarray data, Breast
Cancer Res Treat, 2012;132:1025–1034.
29. Győrffy B, Schäfer R. Meta-analysis of gene expression profiles related to relapse-free survival in 1079 breast cancer patients, Breast Cancer Res
Treatment, 2009 Dec;118(3):433-41.
30. Győrffy B, Molnar B, Lage H, Szállási Z, Eklund A. Evaluation of
Microarray Preprocessing Algorithms Based on Concordance with RT-PCR in Clinical Samples, PLoS One, 2009 May 21;4(5):e5645.
31. Hassett MJ, Silver SM, Hughes ME, et al. Adoption of gene expression profile testing and association with use of chemotherapy among women with breast cancer.JClinOncol.2012 Jun 20;30(18):2218-26 32. Prosigna [PackageInsert]. Seattle, WA: NanoStringTechnologies, Inc; 2013 33. Ravdin P.M., Siminoff L.A., Davis G.J., Mercer M.B., Hewlett J., Gerson N. et al. Computer Program to Assist in Making Decisions About Adjuvant
Therapy for Women With Early Breast Cancer. J ClinOncol.
2001;19(4):980-991.
34. https://www.adjuvantonline.com/index.jsp
35. Топузова Э.Э. Рак молочной железы, под ред. Семиглазова В.В., 2009 36. Olivier Gevaert, Frank De Smet, Dirk Timmerman, Yves Moreau and Bart
De Moor Predicting the prognosis of breast cancer by integrating clinical and microarray data with Bayesian networks // Bioinformatics (2006) 22
(14): e184-e190. doi: 10.1093/bioinformatics/btl230 37. Jiang X., Xue D., Brufsky A., Khan S., Neapolitan R. A New Method for
Predicting Patient Survivorship Using Efficient Bayesian Network
Learning.Cancer Informatics. 2014:47-57.
38. Curtis C, Shah SP, Chin SF, et al. The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroup. Nature. 2012;
486: 346–52.

17 39. Heckerman D, Geiger D, Chickering D. Learning Bayesian networks: the com¬bination of knowledge and statistical data. Technical Report MSR-TR-
94–09 1995: Microsoft Research.
40. Choi, J.P., Han, T.H., Park, R.W. (2009). A Hybrid Bayesian Network
Model for Predicting Breast Cancer Prognosis. J Kor Soc Med Informatics
15(1), 49—57.
41. Генс Г.П., Сулимов А.В., Моисеева Н.И., Овсий О.Г., Вельшер Л.З.,
Рыбалкина Е.Ю., Селезнева И.И., Савкин И.А., Сулимов В.Б. , Поиск подходов к прогнозированию исходов рака молочной железы с помощью байесовских сетей // «Онкология. Журнал им. П.А.Герцена».
2014. Номер: 5, С. 37-46.
42. E.D.Maslennikov, A.V.Sulimov, M.A.Evdokimova, D.A.Zateyshchikov,
V.V.Nosikov, V.B.Sulimov, An intuitive risk factors search algorithm: usage of Bayesian network technique in personalized medicine // Journal of
Applied Statistics. 2015. Vol.42, Issue 1. P.71-87.
DOI:10.1080/02664763.2014.934664, Импакт Фактор 0.656. Published online: 08 Jul 2014.


База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2016
обратиться к администрации

    Главная страница