Применение мио-инозитола в составе адьювантной терапии в циклах эко у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции



страница1/3
Дата04.08.2018
Размер0,51 Mb.
  1   2   3
ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Направление «Медицина»

Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктологии
Допускается к защите

Заведующий кафедрой:

д.м.н., проф. Ниаури Д.А.

« »________________




ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА НА ТЕМУ:

Применение мио-инозитола в составе адьювантной терапии в циклах ЭКО у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции
Выполнила

студентка 603 группы

Кан Вита Анатольевна

Научный руководитель

д.м.н., доц. Гзгзян Александр Мкртичевич

Санкт-Петербург

2017

ОГЛАВЛЕНИЕ



Список сокращений…………………………………………...…………………………………3

Введение....……………………………………………………………………………………….4



  1. Актуальность проблемы…………….……...………..…………………….……4

  2. Цель и задачи исследования ......…..………………………….………………...5

Основная часть…………………………………….……………………………………………..6

Глава I. Обзор литературы...……………………………………………………………………6

1.1 Современные представления об овариальном резерве и оптимальном ответе яичников на стимуляцию суперовуляции в циклах ЭКО………………….…………6

1.2 «Слабый ответ» яичников на стимуляцию суперовуляции.……...….……...10

1.3 Общая характеристика мио-инозитола....………………………...…….……19

1.4 Обзор молекулярно-физиологических эффектов мио-инозитола....……….20

1.5 Применение мио-инозитола....……………….…………….…………………21

1.6 Влияние мио-инозитола на репродуктивную систему……....……………..22

1.7 Влияние мио-инозитола на функцию яичников в рамках цикла ЭКО...…..23

1.8 Форма выпуска препаратов, содержащих мио-инозитол..…………………25

1.9 Безопасность применения препаратов мио-инозитола ……….……………25

Глава II. Материалы и методы…………………………………………………………………27



    1. Материалы исследования………………………………………….………….27

    2. Методы исследования…………………………………………………………27

      1. Протокол стимуляции суперовуляции и ЭКО…………………….28

      2. Морфологическая оценка качества эмбрионов …………………..28

Глава III. Результаты исследования…………………………………………………………..31

3.1 Общая характеристика исследуемых женщин...……………………...……31

3.2 Оценка эмбриологического этапа ..……………………………….…..……34

3.3 Анализ результативности протоколов ЭКО..………………………………35

3.4 Оценка безопасности применения мио-инозитола...………………………36

Заключение...…………………………………………………………………………….……..37

Выводы...….…………………………………………………………………………………….40

Список литератур.……………………………………………………………………….…….41



Список сокращений

а-ГнРГ – агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

АМГ – антимюллеров гормон

ант-ГнРГ – антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота

ГнРГ – гонадотропин-рилизинг-гормон

ИМТ – индекс массы тела

МЧГ – мочевые гонадотропины

рЛГ – рекомбинантный лютеинизирующий гормон

рФСГ – рекомбинантный фолликуло-стимулирующий гормон

СГЯ – синдром гиперстимуляции яичников

СМЭР – селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

СПКЯ – синдром поликистозных яичников

УЗИ – ультразвуковое исследование

чМГ – человеческие менопаузальные гонадотропины

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение.

ХГ – хорионический гонадотропин



β-ХГЧ – бета субъединица хорионического гонадотропина человека

ASRM – American Society for Reproductive Medicine

ESHRE – European Society of Human Reproduction and Embryology

SART – Society for Assisted Reproductive Technology



ВВЕДЕНИЕ

1. Актуальность проблемы

За последние десятилетия частота выявления бесплодия у женщин детородного возраста возросла. Так, мировая статистика указывает на то, что бесплодие встречается у 8-10% супружеских пар[18]. В России в 2011 году было проведено обследование репродуктивного здоровья женщин. Полученные данные показали, что больше трети женщин репродуктивного возраста имеют ту или иную патологию репродуктивной системы, которая вынуждает их обратиться в центры ВРТ для лечения бесплодия[19]. Наблюдается увеличение числа женщин старшего репродуктивного возраста (после 35 лет), обращающихся в центры ЭКО с целью лечения бесплодия. Доля таких пациенток на сегодняшний день достигает 37%[14].

В то же время в связи с ростом развития методов лечения бесплодия в отделениях ВРТ в медицинской литературе появился термин «слабый ответ» на стимуляцию суперовуляции, под которым понимают получение 3-х и менее ооцитов при стимуляции суперовуляции большими дозами гонадотропинов (более 300 МЕ/сутки)[55]. Распространённость «слабого ответа» в программах ЭКО составляет от 9 до 24% [24,45,78]. «Слабый ответ» приводит к снижению количества полученных ооцитов, отмене циклов ЭКО и значительному снижению вероятности наступления беременности[74].

Были исследованы различные методы повышения эффективности циклов ЭКО у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции. Одним из таких методов является применение мио-инозитола в качестве адьювантной терапии в программе ЭКО у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции. Мио-инозитол является ключевым звеном в системе сигнальной трансдукции и, согласно многочисленным исследованиям, нормализует чувствительность яичников к инсулину, ГнРГ и ФСГ[28,62].


2. Цели и задачи исследования

Цель исследования:

оценить эффективность применения мио-инозитола в качестве адьювантной терапии в циклах ЭКО у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции.



Задачи исследования

  • определить частоту наступления беременности у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции;

  • оценить характеристики эмбрионального этапа циклов ЭКО у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции;

  • оценить результаты циклов ЭКО у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции в зависимости от приёма мио-инозитола;

  • определить частоту побочных эффектов, связанных с приёмом мио-инозитола в циклах ЭКО у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об овариальном резерве и оптимальном ответе яичников на стимуляцию суперовуляции в циклах ЭКО

На сегодняшний день наиболее эффективным методом вспомогательных репродуктивных технологий признано экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)[1]. Основным и важнейшим этапом ЭКО является стимуляция суперовуляции, в ходе которой проводится медикаментозное воздействие препаратами гонадотропинов на яичники с целью формирования фолликулярного пула и получения максимального количества ооцитов. Под действием применяемых препаратов гонадотропинов происходит одновременное созревание нескольких фолликулов. Таким образом, целью стимуляции суперовуляции является получение как можно большего числа фолликулов, что в дальнейшем позволяет повысить число эмбрионов, выделить из них эмбрионы наиболее высокого качества и увеличить шансы наступления беременности при переносе таких эмбрионов в полость матки пациентки, обратившейся в отделение ВРТ с целью лечения бесплодия.

В результате проведения терапии гонадотропинами существует риск некоторых негативных последствий: синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и неадекватный ответ яичников[1]. Основные вопросы, касающиеся СГЯ, достаточно широко освещены в медицинской литературе, и в то же время гораздо меньше существует научных работ, посвящённых проблеме неадекватного ответа яичников, который выступает в качестве основной причины отмены циклов ЭКО от 11 до 24% случаев, а при повторных циклах – более чем в 45% случаев[74].

Для прогнозирования результатов стимуляции суперовуляции, а именно количества полученных фолликулов, в мировой практике используется термин «овариальный резерв», который в медицинской литературе описывается с 1980-х годов[14]. Сегодня под этим термином понимают функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой. Овариальный резерв отражает количество находящихся в яичниках фолликулов (примордиальный пул и растущие фолликулы) и зависит от многих факторов, влияющих как на количественные параметры фолликулярного аппарата, так и на регуляцию фолликулогенеза. Таким образом, овариальный резерв является важнейшей составляющей репродуктивного потенциала женщины[14].

Для оценки овариального резерва принято определять базальную (на 2–3-й день менструального цикла) концентрацию ФСГ, число антральных

фолликулов (от 2 до 10 мм в диаметре) и общий объём яичников[14].

Назаренко Т.А. и Краснопольская К.В. (2013) предлагают в качестве возможного предиктора качества ооцитов принимать возраст, а в качестве маркера собственно фолликулярного резерва принимать уровень ФСГ.

Принято выделять следующие клинически значимые границы концентрации ФСГ (на 2–3-й день цикла), определяющие характер ответа на препараты гонадотропинов[14]:

• 3–8 МЕ/л – нормальные показатели, предполагается хороший ответ на стимуляцию;

• 8–10 МЕ/л – ответ может колебаться от нормального до умеренно сниженного;

• 10–12 МЕ/л – низкий овариальный резерв, предполагается сниженный ответ на стимуляцию;

• 12–17 МЕ/л – плохой ответ на стимуляцию и низкая частота наступления беременности;

• больше 17 МЕ/л – очень плохой ответ на стимуляцию.

Другим потенциально значимым маркером фолликулярного резерва, используемым для прогнозирования ответной реакции на препараты гонадотропинов, является определяемое с помощью УЗИ на 2–3-й день цикла число антральных фолликулов до 10 мм в диаметре[14]:

• до 5 фолликулов – предполагается плохой ответ на стимуляцию, высокий риск отмены цикла ЭКО;

• от 5 до 7 фолликулов – возможен сниженный ответ, требуется более высокая стартовая и суммарная доза ФСГ;

• 8–12 фолликулов – умеренный ответ, умеренные стартовые и суммарные дозы ФСГ;

• 13–20 фолликулов – хороший ответ на небольшие стартовые и суммарные дозы ФСГ, умеренный риск СГЯ;

• более 20 фолликулов – чрезмерный ответ, высокий риск СГЯ.

В последние годы для оценки состояния овариального резерва и прогнозирования ответной реакции яичников на стимуляцию суперовуляции стали использовать определение уровня антимюллерова гормона (АМГ)[73].

АМГ является димерным гликопротеином, который относится к семейству трансформирующих факторов роста. Гормон продуцируется у мужчин клетками Сертоли и вызывает последовательный регресс органов мюллерова протока (маточных труб, матки и верхней части влагалища). У женщин АМГ вырабатывается в яичниках от пренатального периода до менопаузы. Этот гормон выделяется клетками гранулёзы растущих фолликулов от преантральной стадии вплоть до размера антральных фолликулов 6-8 мм в диаметре. После достижения фолликулов размера 8 мм и более уровень АМГ резко падает и возрастает продукция эстрадиола за счёт повышения активности ароматазы. Продукция АМГ не зависит от уровня ФСГ и не меняется в течение менструального цикла. Таким образом, АМГ является маркером, отражающим величину пула примордиальных фолликулов, т.е. репродуктивный потенциал пациентки. Нормативные значения для АМГ находятся в пределах от 1,0 до 2,5 нг/мл. Снижение АМГ свидетельствует об уменьшении овариального резерва[2].

Обобщая данные клинические, биохимические и ультразвуковые характеристики, Назаренко Т.А. и Краснопольской К.В. (2013) удалось сформулировать представление о показателях нормального, сниженного и высокого овариального резерва, которые, в свою очередь, можно рассматривать как предикторы для адекватного, «слабого» и чрезмерного ответа на гонадотропины при стимуляции суперовуляции в циклах ЭКО.

Показателями нормального овариального резерва (предикторами адекватного ответа яичников на гонадотропины)служат[14]:


  • возраст пациентки – менее 35 лет;

  • длительность менструального цикла – 27-30 дней;

  • уровень ФСГ на 2-3-й день менструального цикла – до 8 МЕ/л;

  • число антральных фолликулов менее 10 мм в диаметре на 2-3-й день менструального цикла – не менее 5 в каждом яичнике;

  • объём яичника – не менее 8 см3;

  • уровень АМГ – 1,0-2,5 нг/мл.

У пациенток с указанными характеристиками отмечается адекватный ответ на введение препаратов гонадотропинов, однако полностью не исключается вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Показателями высокого овариального резерва (предикторами чрезмерного ответа яичников на гонадотропины) являются[14]:



  • возраст пациентки – менее 30 лет;

  • длительность менструального цикла – 30-35 дней;

  • уровень ФСГ на 2-3-й день менструального цикла – менее 8 МЕ/л;

  • число базальных фолликулов менее 10 мм в диаметре на 2–3-й день менструального цикла – более 10 в каждом яичнике;

  • объём яичников – более 12 см3;

  • уровень АМГ – больше 2,5 нг/мл.

У пациенток с такими показателями высокого овариального резерва отмечается хороший ответ на индукторы овуляции. Таким женщинам требуются низкие дозы гонадотропинов для стимуляции роста фолликулов. В противном случае, повышение стартовой или суммарной дозы может спровоцировать развитие синдрома гиперстимуляции яичников.
1.2 «Слабый ответ» яичников на стимуляцию суперовуляции.

Далеко не всегда удаётся в результате стимуляции суперовуляции получить необходимое или хотя бы минимально достаточное количество ооцитов.

Во многом результат процедуры ЭКО зависит от состояния пациентки, а именно от достаточного количества ооцитов хорошего качества, что является основной характеристикой овариального резерва женщины.

В качестве показателей низкого овариального резерва принимаются следующие[14]:



  • возраст пациентки превышает 35 лет;

  • длительность менструального цикла – 24–26 дней;

  • уровень ФСГ на 2–3-й день менструального цикла – более 10 МЕ/л;

  • число антральных фолликулов менее 10 мм в диаметре на 2–3-й день менструального цикла менее 5-7 в обоих яичниках;

  • объём яичников – менее 8 см3;

  • уровень АМГ – менее 1 нг/мл.

Наличие у пациентки таких показателей требует использования более высоких стартовых и суммарных доз гонадотропинов в связи с вероятным развитием «слабого ответа» на стимуляцию суперовуляции.

Данные международной литературы о распространённости «слабого» овариального ответа на стимуляцию суперовуляции колеблются от 9 до 24%[24,45,78]. В исследованиях ASRM/SART были получены данные об отмене 14,1% циклов ЭКО, в 50% – по причине «слабого» овариального ответа[71]. Вероятно, это связано с различиями в терминологии, а именно в определении данного понятия.

В современных источниках литературы встречаются различные формулировки, определяющие сниженный показатель ответа яичника на стимуляцию: «слабый» («poor»), «низкий» («low»), «неадекватный» («inadequate»), «субоптимальный» («suboptimal»). Часто термин «слабый» овариальный ответ ассоциируется с низким овариальным резервом. В связи с отсутствием единых критериев определения «слабого» овариального ответа до 2010 г. не существовало достаточного числа достоверных данных для всемирного внедрения практических рекомендаций по улучшению результатов лечения таких пациенток методами ВРТ[24].

Впервые попытка точно охарактеризовать пациенток со «слабым» овариальным ответом была предпринята Европейским Обществом Репродукции и Эмбриологии Человека (ESHRE) в 2011 г. на семинаре в Болонье (Италия)[55]. По критериям ESHRE под «слабым» овариальным ответом следует понимать созревание менее 3-х фолликулов при стимуляции суперовуляции большими дозами гонадотропинов (более 300 МЕ/сутки). Для диагностики «слабого» овариального ответа необходимо наличие как минимум двух из трёх перечисленных критериев:



  • возраст пациентки более 40 лет или наличие других факторов риска «слабого» овариального ответа;

  • указание на «слабый» овариальный ответ в анамнезе;

  • данные, указывающие на снижение овариального резерва: количество антральных фолликулов менее 5-7 и/или показатель АМГ в крови менее 1 нг/мл.

В случае если пациентка в возрасте менее 40 лет не имеет признаков сниженного овариального резерва, для диагностики «слабого» овариального ответа достаточно наличия двух эпизодов «слабого» ответа в анамнезе[55].

Несмотря на принятые критерии, среди учёных до сих пор существуют разногласия в определении этого состояния. По мнению ряда авторов, помимо числа антральных фолликулов среди критериев «слабого ответа» следует учитывать уровень эстрадиола (Е2) < 100пг/мл на 5-й день гормональной стимуляции или < 300-500 пг/мл в день введения триггера овуляции[45,51].

Назаренко Т.А. и Краснопольская К.В. (2013) предлагают следующее определение «слабому ответу» на стимуляцию суперовуляции – это недостаточная реакция яичников на введение даже больших доз (более 300 МЕ/сут.) гонадотропинов, когда в схемах стимуляции, применяемых в контролируемых циклах программы ЭКО, не удаётся обеспечить роста и созревания более 3 фолликулов[14]. Однако, по мнению авторов, не является целесообразным диагностировать «слабый ответ» по наличию единственного эпизода, так как он может быть случайным и не повторится в следующем цикле, если увеличить стартовую дозу гонадотропинов или изменить протокол стимуляции[22].

Наиболее распространёнными факторами, которые негативно влияют на овариальный резерв, являются поздний репродуктивный возраст женщины и оперативные вмешательства на яичниках и маточных трубах[14].

Возраст является ведущим фактором, оказывающим прямое воздействие на фолликулярный резерв женщины и результаты ЭКО в целом. По данным Регистра ВРТ РАРЧ доля женщин 35 лет и старше, которые обратились за помощью в отделение ВРТ с целью лечения бесплодия, составляет около 40% и среди них порядка 27% пациенток в возрасте 40 лет и старше[15].

Под одним из возрастных изменений репродуктивной системы понимают процесс её старения, который проявляется не только в истощении количественного запаса фолликулов, но и в их качественных дефектах, ослабляющих способность отобранных фолликулов реагировать на стимуляцию препаратами гонадотропинов[9]. Возрастной фактор также значительно ограничивает возможность получения из выделенных ооцитов качественных эмбрионов, способных к имплантации в эндометрий и последующему успешному развитию[13,20].

Началом позднего репродуктивного периода принято считать возраст старше 35 лет. Существует мнение, что уже после 30 лет начинают проявляться инволютивные процессы, обусловливающие субфертильность , а после 35 лет снижается вероятность наступления не только спонтанной, но и индуцированной (во время циклов ЭКО) беременности с использованием собственных ооцитов[20,36]. Среди возрастных женщин доля пациенток со сниженным овариальным резервом достигает 30% против 10% в общей популяции[73].

Предполагаемыми причинами возрастной количественной редукции фолликулярного резерва являются[20]:



  • происходящее в репродуктивном периоде постоянное убывание окончательно созревающих ооцитов при их овуляции и параллельно наблюдаемая в каждом цикле атрезия рекрутированных недоминантных фолликулов;

  • продолжающаяся с внутриутробного периода фоновая атрезия примордиальных фолликулов.

Сокращение общего пула примордиальных фолликулов становится основной причиной прогрессирующего уменьшения у женщин старше 35 лет числа малых антральных фолликулов, обладающих чувствительностью к ФСГ.

При развитии «слабого» ответа у пациенток старшей возрастной группы вероятность успешной имплантации переносимых эмбрионов оказывается достоверно меньше, чем у более молодых женщин с аналогичной ослабленной реакцией на препараты гонадотропинов [20]. Этот факт объясняется тем, что возрастной фактор негативно влияет не только на количественные параметры фолликулогенеза, но и на качество созревающих ооцитов. Кроме того, при увеличении возраста пациенток возрастает частоты внутриматочной патологии проявляемой в виде гиперпластических (полипы) и атрофических процессов, синехий, хронического эндометрита, миомы и аденомиоза, что неизбежно препятствует успешной имплантации переносимых эмбрионов[8].

В связи с увеличением числа женщин старшего репродуктивного возраста (после 35), обращающихся в отделение ВРТ с целью лечения бесплодия, количество пациенток со сниженным овариальным резервом и предпосылками к развитию «слабого ответа» также повышается, что обуславливает актуальность данной проблемы. На сегодняшний день доля таких пациенток достигает 37%[14].

К распространённым причинам ослабления чувствительности к гонадотропинам, не связанным с возрастным фактором, принято относить:



  • резекции яичников, сопровождаемые потерей больших объемов коркового вещества (при этом сокращается фолликулярный запас) и стромы яичников (уменьшается активность образования яичниковых андрогенов, поддерживающих чувствительность к ФСГ)[6,7];

  • повторные операции на органах малого таза, провоцирующие в свою очередь спаечный процесс и ухудшение кровоснабжения коркового вещества яичников[6];

  • наружный генитальный эндометриоз[14];

  • аутоиммунный оофорит (при аутоиммунном тиреоидите, гипотиреозе и других аутоиммунных заболеваниях)[4,21];

  • влияние различных ятрогенных факторов (химио-, радиотерапия при онкологических заболеваниях)[50];

  • высокий ИМТ[6];

Среди причин ослабленной реакции на гонадотропины в случаях идиопатического бесплодия выделяют:

  • образование аутоантител против растущих фолликулов с сохранением иммунологической толерантности к примордиальным и первичным фолликулам (в таких случаях аутоиммунный оофорит не сопровождается типичными гормональными и ультразвуковыми признаками редукции овариального резерва)[4,21];

  • врождённые изменения ФСГ–рецепторов фолликулярного аппарата[25,40].

Ослабленная реакция яичников на гонадотропины может наблюдаться также при врождённом полиморфизме молекул ЛГ (v-β-ЛГ)[44]. При структурных изменениях эндогенного ЛГ ослабляется чувствительность к ФСГ, поскольку молекулы v-β-ЛГ, в отличие от нормальных молекул ЛГ, не активируют синтез андрогенов (увеличивающих чувствительность ФСГ–рецепторов) и тем самым не обеспечивают должным образом поддержание стимулирующего эффекта ФСГ на индуцируемый фолликулогенез[45].

Непредвиденный «слабый» овариальный ответ может встречаться у группы пациенток молодого возраста, имеющих нормальные результаты предварительного обследования, у которых отсутствуют доказанные причины «слабого» ответа на стимуляцию функции яичников. Лечение таких пациенток является одной из наиболее трудных и нерешённых проблем в репродуктивной медицине.

Padhy N. et al. (2008) ретроспективно исследовали различные факторы риска у 104 пациенток со «слабым» овариальным ответом. Изучались такие факторы риска, как возраст, ИМТ, вид бесплодия, продолжительность бесплодия, а также влияние внешних факторов: стресс на работе, курение, наличие операций на органах малого таза в анамнезе, предыдущие попытки ЭКО, базальный уровень ФСГ, средний возраст наступления менопаузы у их матерей. Возраст, указание на хирургические вмешательства на органах малого таза и наследственность были основными предикторами «слабого» овариального ответа. Так, возраст старше 35 лет наблюдался у 60% женщин со «слабым» овариальным ответом и 36,4% женщин контрольной группы, что было статистически значимо. Средний возраст наступления менопаузы у матерей был на 4 года меньше в группе женщин со «слабым» овариальным ответом. Значительная часть женщин со «слабым» овариальным ответом (31,7%) имела в анамнезе операции на органах малого таза[58].

Негативное влияние на результаты ЭКО у пациенток со «слабым ответом» яичников на стимуляторы овуляции состоит в затруднении , а порой и в невозможности обеспечения этапа переноса эмбрионов. Отмечается снижение эффективности ЭКО за счет учащения случаев прерывания цикла при невозможности получения хотя бы одного эмбриона приемлемого качества. В программах ЭКО лишь большое количество получаемых фолликулов (8-12) и, как следствие, ооцитов (6-10) и эмбрионов (5-8) позволяет отобрать для переноса наилучшие по качеству

эмбрионы в достаточном количестве (оптимально – три)[23]. При общем числе полученных эмбрионов от одного до трёх проблема отбора становится практически неразрешимой, в результате чего закономерно приходится использовать для переноса не лучшие эмбрионы, а те, что есть, или вообще прерывать цикл при наличии очевидных дефектов раннего эмбриогенеза (отсутствие дробления, морфологические дегенеративные признаки)[14]. Таким образом, при «слабом ответе» отбор ооцитов и эмбрионов основывается не столько на показателе качества, сколько на характеристике жизнеспособности, что снижает эффективность лечения[10].

Следует заметить, что максимальную способность к имплантации имеют эмбрионы класса A и B по шкале Van-Steiterghem[76]. Около 20% переносимых эмбрионов класса А–В имплантируются[14].

«Слабый ответ» яичников на стимуляцию суперовуляции в программах ЭКО является одной из сложнейших задач, с которыми сталкиваются репродуктологи. Систематизированный обзор Cochrane (2010) по лечению бесплодия у пациенток со «слабым ответом» заключил, что не существует достоверно эффективного метода терапии, которой мог бы быть рекомендован[60]. Таким образом, ведение таких пациенток требует особого внимания в рамках современных вспомогательных репродуктивных технологий.

Для улучшения овариального ответа предлагаются различные режимы стимуляции: использование коротких протоколов стимуляции, уменьшение дозы агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ), использование антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ант-ГнРГ), использование препаратов андрогенов и прочее. В литературе существует множество клинических исследований, сравнивающих эффекты от аналогов гонадотропинов на женщин со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции.

Попытки модифицировать протоколы стимуляции яичников у пациенток со «слабым ответом» многочисленны, однако ни одна из предлагаемых модификаций не имеет достоверных подтверждений своей эффективности. В целом мнения специалистов сходятся на использовании длинных протоколов с уменьшенной дозой аГн-РГ, либо протоколов с антГн-РГ, при этом доза вводимого индуктора должна составлять 300-400 МЕ в день. В 2011 году был опубликован метаанализ, в котором при сравнении протоколов с агонистами и антагонистами гонадотропинов у пациенток со «слабым ответом» не было выявлено статистически значимой разницы в количестве полученных ооцитов, зрелых ооцитов, количестве неудачных циклов и наступивших беременностей[28]. Позже было проведено рандомизированное исследование, в котором сравнивались длинный и короткий протоколы стимуляции суперовуляции с агонистами гонадотропинов у женщин со «слабым ответом», которое также не выявило различий в показателях, однако прослеживалась тенденция в повышении шанса наступления беременности в циклах с длинным протоколом[29].

Широко обсуждаемым является выбор индуктора фолликулогенеза, который следует применять у пациенток со «слабым ответом». Назаренко Т.А. (2015) рекомендует начинать стимуляцию с введения препаратов рекомбинантного ФСГ. В то же время есть сведения об эффективности рекомбинантного корифоллитропина α, который доказал свои преимущества по сравнению с ранее используемыми гонадотропинами в поддержке роста и развития нескольких фолликулов в течение первых 7 дней стимуляции[16]. Вероятно, именно синтез более совершенных препаратов для стимуляции яичников является клинически перспективным у пациенток старшего возраста и пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции. Тактика ведения пациенток молодого возраста со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции зависит от причинных факторов, приведших к снижению функционального потенциала яичников, и сводится в первую очередь к лечению основного заболевания.

Следует заметить, что в связи с отсутствием данных о достоверной эффективности какого-либо из протоколов препаратов гонадотропинов, актуальным остаётся поиск новых вариантов лечения, обеспечивающих действительно надёжное предупреждение сниженной реакции яичников при контролируемой стимуляции.

Среди средств, способных улучшить ответ яичников, выделяют «эстрогенный прайминг» - метод, предполагающий назначение пациентке в течение 2-3 месяцев до начала цикла ЭКО препаратов эстрогенов, подавляющих секрецию ФСГ по принципу отрицательной обратной связи, тем самым повышая чувствительность яичников к последующей стимуляции. Xiaoxia Chang et al. (2013) пришли к заключению, что назначение препаратов эстрадиола в течение 2-3 месяцев в лютеиновую фазу менструального цикла способствует увеличению количества и повышению качества ооцитов. Авторы отметили выраженную тенденцию к повышению частоты наступления беременности и снижению частоты отмены циклов в этой группе пациенток в сравнении с пациентками, не получавшими подготовку эстрогенами[16]. Тем не менее, чётких данных о клинической эффективности данной методики не было получено.

В медицинской литературе последних лет можно найти упоминания о предварительном применении препаратов тестостерона или дегидроэпиандростерона (ДЭА) у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции, что способствует повышению эффективности ЭКО. Так, A.Wiser et al. (2010) показали, что применение ДЭА позволило повысить частоту наступления беременности у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции с 4% до 23,1%[79]. По сообщениям Крстич Е.В. и др. (2014), «андрогенный прайминг» эффективен у пациенток со сниженной андрогенсекретирующей функцией яичников, то есть с уровнем общего тестостерона менее 1 нмоль/л[10].

Среди существующих подходов, направленных на решение проблемы «слабого» ответа, также заслуживает внимание применение препаратов, содержащих мио-инозитол.



1.3 Общая характеристика мио-инозитола.

Мио-инозитол – один из эндогенных метаболитов человека, который оказывает влияние на функционирование клеток и тканей всего организма. Впервые был выделен из проростков пшеницы в 1848 г. немецким химиком Ю. Либихом[12], а в 1850 г. другой немецкий химик Дж. Шерер выделил его из мышцы мыши[26]. Мио-инозитол (по химической номенклатуре «гексагидроксициклогексан») является одним из вариантов инозитоловых шестиатомных спиртов. Инозитол существует в девяти возможных стереоизомерах, из которых мио-инозитол является единственным присутствующим в живой клетке. Именно мио-инозитол играет роль передатчика сигнала регуляции уровней внутриклеточного кальция[42], сигнала от рецептора инсулина[48], участвует в расщеплении жиров и снижении уровня холестерина в крови[48] и др.

Мио-инозитол и его производные содержатся в проростках, во фруктах (дыни, апельсины), а также в бобовых, зёрнах и орехах[36]. Из растительной пищи мио-инозитол поступает в виде фитиновой кислоты (гексафосфат инозитола), которая плохо усваивается организмом человека без предварительной обработки. Также многие минералы (кальций, магний, железо, цинк) переводят соли фитиновой кислоты (фитаты) в нерастворимую форму, существенно снижая их биоусвояемость и внося вклад в формирование дефицита минералов и нарушений электролитного баланса организма[50].

Мио-инозитол в чистом виде, без прикрепленных фосфатных групп, считался одним из витаминов группы В (витамин В8). Позднее, когда было установлено, что у здорового человека мио-инозитол синтезируется в небольших количествахв почках (несколько граммов в день), мио-инозитол перестали рассматривать как витамин. По нормам Российский Федерации, потребность в мио-инозитоле для человека составляет от 500 до 1000 мг/сут[12].



1.4 Обзор молекулярно-физиологических эффектов мио-инозитола.

О важности мио-инозитола и его производных для нормального физиологического состояния организма человека свидетельствует большое число публикаций, посвящённых изучению молекулярно-физиологических механизмов действия мио-инозитола.

Наибольшее число исследований по мио-инозитолу связано с изучением внутриклеточной передачи сигнала. Мио-инозитол синтезируется из глюкоза-6-фосфата и является предшественником в синтезе фосфатидилинозитол полифосфатов, которые, в свою очередь, являются ключевыми молекулами в системе сигнальной трансдукции[47]. За счёт своей способности активировать различные рецепторы клеточной стенки, мио-инозитол способствует секреции кальция из эндоплазматического ретикулума в цитозоль. Кальций и различные фосфат-производные мио-инозитола участвуют в регуляции каскадных механизмов. Таким образом, роль мио-инозитола в поддержке метаболических (в частности, метаболизма сахаров) процессов объясняется его участием в сигнальных каскадах.

Достаточный уровень мио-инозитола в организме необходим для функционирования нейронов головного мозга. Это связано с тем, что мио-инозитол принимает участие в передаче сигнала от рецепторов ацетилхолина, глутамата, ГАМК, гистамина, обеспечивает долговременное потенцирование в гиппокампе, энергетический метаболизм (сахар, креатин) центральной нервной системы и, кроме того, участвует в защите нейронов от клеточного стресса, отвечая на неправильно свёрнутые («unfolded») белки в эндоплазматическом ретикулуме[12].

Существуют сведения о важной роли мио-инозитол не только в сигнальной трансдукции, но и в клеточном морфогенезе и цитогенезе, участвует в формировании клеточной стенки, синтезе липидов и росте клетки[75].

Более половины инозитол-зависимых белков необходимы для поддержания нормального функционирования сердечно-сосудистой, иммунной и центральной нервной систем.

В тоже время большое число производных мио-инозитола взаимодействуют со специфическими белками, участвующими в функционировании репродуктивной системы и развитии эмбриона. Мио-инозитол, воздействуя на процессы метилирования ДНК посредством инозитол-зависимых белков (аденозилгомоцистеиназа-2, Са/интегрин-связывающий белок-1, метил-CpG-связывающий белок-2), является природным синергистом фолатов, ионов железа, витамина РР и пантотеновой кислоты[12]. Все эти эффекты мио-инозитола позволяют использовать его в различных областях медицины.

1.5 Применение мио-инозитола.

Мио-инозитол и его производные активно используются во различных областях медицины, в частности в гинекологии, эндокринологии, психиатрии. Некоторые клинические исследования показали возможность терапии СПКЯ препаратами, содержащими мио-инозитол[64,65]. Комбинированная терапия СПКЯ с применением мио-инозитола снижает риск нарушения обмена веществ у пациенток с избыточной массой тела, благотворно влияя на уровень метаболизма, состояние гормональной регуляции и функции яичников[54]. В целом результаты многих исследований позволяют рекомендовать использование мио-инозитола для улучшения функции яичников, а также метаболических и гормональных показателей у пациенток с СПКЯ[75].Также мио-инозитол оказался эффективным при дисметаболическом синдроме у пост-менопаузальных женщин[59].

Другие исследования показали возможность использования мио-инозитола при панических расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, депрессии, остром респираторном дистресс-синдроме у недоношенных детей и литий-индуцированном псориазе[29,49].

1.6 Влияние мио-инозитола на репродуктивную систему.

Концентрация мио-инозитола в сыворотке крови здорового человека составляет 20-70 ммоль/л. В то же время концентрация мио-инозитола в сыворотке крови новорожденных значительно выше[69].

Многие исследователи обратили своё внимание на роль мио-инозитола в функционировании репродуктивной системы и развитии эмбриона. Так, Papaleo et al. в своём исследование показали, что повышение концентрации мио-инозитола в фолликулярной жидкости в предовуляторный и овуляторный периоды необходимо для процесса полноценного созревания фолликулов и является маркером хорошего качества ооцитов[62]. Некоторые исследования показали, что в процессе созревания ооцитов производные мио-инозитола играют первостепенную роль в формировании кальций-опосредованных сигналов от рецептора ГнРГ, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, тем самым косвенно регулируя инвазию трофобласта при закреплении бластоцисты, функции яичников, ооцитов, плаценты[27,68]. Инозитол-зависимые сигналы имеют значение на заключительных стадиях созревания яйцеклетки в рамках подготовки к успешной активации клетки в момент оплодотворения[43].

Были также проведены исследования, направленные на оценку влияния мио-инозитола и его производных на репродуктивную функцию мужчин. Так, некоторые исследования показали, что в предстательной железе, семенных пузырьках и сперме содержится большое количество мио-инозитола. Condorelli et al. провели несколько исследований на эту тему и обнаружили, что мио-инозитол оказывает воздействие на функционирование сперматозоидов, регулируя осмолярность и объём семенной плазмы, экспрессию белков, необходимых для эмбриогенетического развития, и подвижность сперматозоидов[39].

Взаимодействие производных инозитола со специфическими белками, участвующими в функционировании репродуктивной системы и развитии эмбриона, наряду с эффектами мио-инозитола как синергиста фолатов, указывает на существенные перспективы применения мио-инозитола в акушерско-гинекологической практике.

1.7 Влияние мио-инозитола на функции яичников в рамках цикла ЭКО.

Chiu et al. опубликовали ряд статей о влиянии мио-инозитола на функции яичников. В первом исследовании 1992 г. был отмечен повышенный уровень мио-инозитола в сыворотке крови у женщин, забеременевших по итогам ЭКО, таким образом, впервые было продемонстрировано участие инозитола в нормальном развитии эмбрионов[32]. Более позднее (2002) исследование тех же авторов показало, что повышенные концентрации мио-инозитола в фолликулярной жидкости является положительным прогностическим фактором хорошего качества ооцитов[33]. Далее Chiu et al. (2003) показали на модели с мышами, что дополнительная терапия мио-инозитолом имеет положительное влияние на развитие ооцитов через повышение внутриклеточного уровня кальция[34]. Эти же авторы описали связь между концентрацией мио-инозитола в фолликулярной жидкости, качеством ооцитов и уровнем эстрогена в фолликулярной жидкости in vitro на мышах и у человека во время цикла ЭКО [34]. Chiu et al. разделили на 2 группы ооциты, полученные от пациенток во время циклов ЭКО: в группе А были ооциты хорошего качества, в группе В – ооциты плохого качества. Было показано, что в группе А был значительно более высокий объём фолликулярной жидкости и уровень мио-инозитола в ней; более высокий уровень мио-инозитола был в фолликулярной жидкости ооцитов, из которых развились эмбрионы с хорошей морфологией; была также обнаружена положительная корреляция между уровнем мио-инозитола и эстрадиола в фолликулярной жидкости. По результатам международного консенсуса 2015 г., посвящённого применению мио-инозитола в ВРТ, были получены сведения о том, что мио-инозитол является важным составляющим микросреды фолликула, играя определяющую роль в ядерном и цитоплазматическом развитии ооцита[66].

Эффекты мио-инозитола у женщин с СПКЯ хорошо исследованы в рамках систематического рандомизированного исследования, которое показало улучшение функции яичников и метаболических и гормональных параметров у женщин с СПКЯ на фоне приёма мио-инозитола[75].

Несколько авторов заключили, что во время цикла ЭКО мио-инозитол в качестве трёхмесячной подготовки к стимуляции суперовуляции способен повысить качество ооцитов и эмбрионов, а также снизить стартовую и суммарную дозу гонадотропинов[31,61]. Однако нет данных, позволяющих оценить влияние мио-инозитола на результаты ЭКО, такие как имплантация и клинически подтверждённая беременность.

На сегодняшний день недостаточно исследований, посвящённых проблеме ведения пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции, и не существует достаточного количества данных для оценки влияния мио-инозитола у женщин репродуктивного возраста без СПКЯ во время цикла ЭКО. Так, Brusco et al. (2013) в своём исследовании показали, что мио-инозитол повышает качество ооцитов во время ИКСИ у пациенток с СПКЯ, или с предыдущей неудачной попыткой ИКСИ, или со слабым ответом[28]. Caprio et al. (2015) получили данные о возможном повышении вероятности наступления беременности, имплантации, повышения количества эмбрионов хорошего качества на фоне приёма мио-инозитола[31]. Эти результаты предполагают, что лечение мио-инозитолом ассоциировано с увеличением количества ооцитов и эмбрионов хорошего качества и повышением чувствительности яичников к гонадотропинам у пациенток со «слабым ответом», учитывая тот факт, что у таких пациенток техника проведения ЭКО ограничена повышенными дозами гонадотропинов и сниженным количеством ооцитов.

1.8 Форма выпуска препаратов, содержащих мио-инозитол.

Мио-инозитол доступен в двух формах – порошок и мягкие желатиновые капсулы. В рамках одного исследования были выявлены различия в биодоступности препарата мио-инозитола, а именно мягкие желатиновые капсулы показали фармакокинетический эффект схожий с 3 максимальными дозами мио-инозитола в порошках[64]. Macolsei et al. (2012) выяснили, что максимальный эффект мио-инозитола проявляется при минимальном сроке терапии в три месяца[52]. Сравнительный анализ четырёх препаратов мио-инозитола с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии показал, что только один препарат (Иноферт) содержал более чем 95% мио-инозитола от заявленного на этикетке[63].

Препарат мио-инозитола Иноферт зарегистрирован в России и является комплексом мио-инозитола и фолиевой кислоты в форме порошка в количестве 1000 мг и фолиевой кислоты в количестве 100 мкг в 1 саше. Рекомендуемая доза для поддержки овуляции во время цикла ЭКО – по 4 г мио-инозитола в сутки по схеме 2 саше утром в 100–150 мл воды и 2 саше вечером курсами от 1 до 3 месяцев. Женщинам также рекомендуется включать в диету продукты – концентраторы мио-инозитола: дыню, гречневую кашу, капусту, апельсины, мандарины, проростки злаков, белую фасоль и турецкий горох.

1.9 Безопасность применения препаратов мио-инозитола

Следует подчеркнуть высокую безопасность использования мио-инозитола в клинической практике. Только в гипердозах (более 12 г/сут) мио-инозитол в редких случаях способен давать лёгкие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как метеоризм и диарея, причём не прослеживается корреляции между тяжестью этих эффектов и повышением дозы препарата до 30–50 г. Доказано, что применение мио-инозитола в дозировке 4 г в сутки не имеет побочных эффектов[35]. В связи с быстрым метаболизмом мио-инозитола в желудочно-кишечном тракте и быстрым достижением ткани-мишени, побочные эффекты не успевают развиться[23].

Таким образом, существует множество данных и статей об эффективности применения мио-инозитола у пациенток с СПКЯ, а также у здоровых женщин во время стимуляции суперовуляции. Тем не менее, не достаточно данных об использовании мио-инозитола у женщин со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции во время циклов ЭКО. В целом по итогам анализа литературных данных можно рекомендовать использование мио-инозитола в дозе 4 г/сут курсами по 4–12 недель для улучшения функции яичников, а также метаболических и гормональных показателей у пациенток с СПКЯ и без[5].


Каталог: bitstream -> 11701
11701 -> Костная пластика на нижней челюсти с использованием малоберцовой кости и гребня подвздошной кости
11701 -> Клиническая оценка развития гиперпаратиреоза у больных хронической болезнью почек 5 стадии
11701 -> Методы диагностики в ортодонтии
11701 -> Сравнительный анализ методов ортопедического лечения больных с повышенным стиранием зубов
11701 -> Сравнительный анализ методик подготовки корневых каналов при ортопедическом лечении твёрдых тканей зубов штифтовыми культевыми конструкциями
11701 -> Отдалённые результаты лечения пульпитов молочных зубов у детей с детальной оценкой рентгенограмм
11701 -> Состояние тканей пародонта у студентов Санкт-Петербургского государственного университета, обучающихся по направлению Стоматология
11701 -> Анализ возможных ошибок на лабораторных этапах при лечении частичного отсутствия зубов металлокерамическими мостовидными протезами
11701 -> Имплантология альтернатива полного съёмного протезирования
11701 -> Опухоли слюнных желез. Этиология. Классификация. Клиника


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница