Применение мио-инозитола в составе адьювантной терапии в циклах эко у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции



страница2/3
Дата04.08.2018
Размер0,51 Mb.
1   2   3
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы исследования.

На базе ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» был проведён ретроспективный анализ 50 историй болезней женщин со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции, обратившихся на отделение ВРТ с целью проведения процедуры ЭКО, в период с 2015 по 2016 годы. В основную группу вошли 32 пациентки, которым был назначен мио-инозитол (Inofert, Италия) в дозировке 2000 мг 2 раза в сутки за 2 месяца до начала стимуляции суперовуляции в качестве адьювантной терапии в программе ЭКО. Группу сравнения составили 18 пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции, не получавшие мио-инозитол.

Критериями включения в исследование являлись следующие факторы:


  • возраст пациенток старше 35 лет,

  • уровень АМГ < 1 нг/мл и/или число антарльных фолликулов менее 10 мм в диаметре на 2,3-й день цикла менее 5.

Критериями исключения из исследования являлись следующие факторы:

  • пациентки с нарушением углеводного обмена;

  • пациентки с ИМТ > 30;

  • пациентки с противопоказаниями для вынашивания беременности.

2.2. Методы исследования.

В ходе исследования материала учитывались данные следующих видов

исследования:


  • клинико-анамнестическое обследование;

  • соматический анамнез: наличие сопутствующих соматических заболеваний;

  • данные лабораторных и инструментальных исследований (анализ уровня β-ХГЧ сыворотки крови, УЗИ органов малого таза, анализ уровня половых гормонов);

  • статистическая обработка полученных результатов.

2.2.1 Протокол стимуляции суперовуляции и ЭКО.

У всех женщин использовался протокол с антагонистом гонадотропин релизинг фактора (антГн-РГ). В качестве индуктора овуляции использовался препарат рекомбинантного ФСГ (Gonal-F, Швейцария) или человеческий мочевой гонадотропин (Menopur, Германия) со 2-3-го дня менструального цикла. Стартовая доза подбиралась индивидуально в зависимости от возраста и веса пациентки. О созревании яйцеклеток судили косвенно по росту фолликулов с помощью аппарата ультразвукового исследования. Рекомбинантный ХГЧ (Ovitrelle, Италия) в дозе 250 мкг использовался в качестве триггера овуляции, когда хотя бы два фолликула достигали диаметра 17-18 мм. Пункция фолликулов проводилась трансвагинально через 34-36 часов после введения рХГЧ.



2.2.2. Морфологическая оценка качества эмбрионов.

На стадии дробления качество эмбриона оценивалось по степени фрагментации (объему эмбриона, занимаемому безъядерными фрагментами цитоплазмы).

Наиболее общепринятая классификация дробящихся эмбрионов по качеству – AB-C-D, где А – самый лучший, D – самый худший. Цифрами указывают количество бластомеров[76].


  • Тип A – эмбрион отличного качества без ануклеарных (безъядерных) фрагментов (4А)

  • Тип В – эмбрион хорошего качества с содержанием ануклеарных фрагментов до 20% (4В)

  • Тип С – эмбрион удовлетворительного качества с содержанием ануклеарных фрагментов от 21% до 50% (4С)

  • Тип D – эмбрион неудовлетворительного качества с содержанием ануклеарных фрагментов более 50% (4D)

На стадии морулы проходит оценка компактизации эмбриона:

(A) Grade 4: эмбрион полностью компактизован. Клеточные мембраны

видны нечетко, но ядра различимы;

(B) Grade 3: компактизовано более 75 % бластомеров. Эмбрион сохраняет

сферичную форму и гладкую поверхность;

(C) Grade 2: частичная компактизация (около 50 % бластомеров),

аномальная морфология эмбриона;

(D) Grade 1: компактизация менее 50 % бластомеров. Различимы

фрагменты и некомпактизовавшиеся бластомеры[69].

После достижения стадии бластоцисты эмбрион был перенесён в полость матки или криоконсервирован для переноса в последующих циклах.

Перенос эмбрионов в матку осуществлялся на 5-е сутки развития (среднее время культивирования составило 4 дня), при этом количество переносимых эмбрионов не превышало двух. В некоторых случаях, также, производилась криоконсервация эмбрионов для последующего возможного использования в криоциклах.

На 14-15 день после переноса эмбрионов проводился контроль уровня β-ХГЧ сыворотки крови. При превышении табличного критического значения β-ХГЧ результат ЭКО оценивался как биохимическая беременность.

Для статистической обработки результатов исследования использовался пакет компьютерных программ «Statistica -13». Для оценки межгрупповых различий изучаемых показателей применялся параметрический критерий Стьюдента. Статистический анализ качественных показателей проводился на основе данных, сгруппированных в таблицы сопряженности, с применением критерия согласия Пирсона (хи-квадрат). С целью нахождения линейной связи между двумя величинами использовался коэффициент корреляции Тау Кендалла. Критический уровень значимости (р) нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий) принимался равным 0,05.

Конечные точки исследования: уровень β-ХГЧ более 100 международных единиц на 14-й день после предполагаемой овуляции, визуализация плодного яйца в полости матки на 21-й день после овуляции по УЗИ.

Результаты, полученные в ходе исследования, отражают тенденцию; для повышения точности и надёжности данных результатов необходимо увеличить численность выборки.



ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Общая характеристика исследуемых женщин

Данные, полученные в ходе исследования, позволили сформировать следующие две группы сравнения:



  • основная группа – женщины со «слабым ответом», принимавшие мио-инозитол. n=32.

  • группа сравнения – женщины со «слабым ответом», не получавшие мио-инозитол. n=18.

Статистически значимых различий между двумя группами по возрасту менархе, среднему возрасту, длительности бесплодия, количеству попыток ЭКО в анамнезе, проценту первичного бесплодия, уровню ФСГ, АМГ и пролактину не обнаружено (р > 0,05). Уровень АМГ в обеих группах составил менее 1 нг/мл, что является характерным признаком «слабого ответа» на стимуляцию суперовуляции. Более подробные данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции в цикле ЭКО.






основная группа (n=32)

группа сравнения (n=18)

p

Возраст, лет

37,93 (±2,62)

38,11 (±2,88)

> 0.05

Возраст менархе, лет

12,48 (0,83)

12,79 (0,48)

> 0.05

Длительность бесплодия, лет

7,45 (±1,86)

8 (±1,33)

> 0.05

Количество попыток ЭКО в анамнезе

1,16 (±0,98)

1 (±0,82)

> 0.05

Процент первичного бесплодия, %

36,6%

55,5%

> 0.05

ФСГ, МЕ/л

9,17 (±2,91)

8,69 (±2,20)

> 0.05

АМГ, нг/мл

0,86 (±0,49)

0,71 (±0,33)

> 0.05

Пролактин

277,6 (±32,24)


255 (±41,59)

> 0,05

Расчет критерия Стьюдента

При анализе гинекологического анамнеза пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции не было обнаружено статистически значимых различий между двумя группами (таблица 2). Тем не менее, следует заметить, что в обеих группах чаще всего встречается хронический двусторонний сальпингоофорит (47% и 72% соответственно, p > 0,05), реже встречаются оперативные вмешательства на органах малого таза (44% и 50% соответственно, p > 0,05), ещё реже – миома матки (19% и 16% соответственно, p > 0,05). На долю спаечной болезни малого таза, аденомиоза и наружного генитального эндометриоза в обеих группах в сумме приходится 18% и 27% соответственно. Доля пациенток старше 40 лет среди пациенток со «слабым ответом» в основной группе и в группе сравнения составила 25% и 39% соответственно (p > 0,05).

Таблица 2. Характеристика пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции по гинекологическому анамнезу, %




основная группа

группа сравнения

P

Хронический двусторонний сальпингоофорит

47

72

> 0,05

Оперативные вмешательства на органах малого таза

44

50

> 0,05

Миома матки

19

16

> 0,05

Спаечная болезнь малого таза

9

11

> 0,05

Аденомиоз

6

5

> 0,05

Наружный генитальный эндометриоз

3

11

> 0,05

Расчет критерия Стьюдента

При изучении протоколов циклов ЭКО удалось получить следующие данные:


Таблица 3. Сравнительный анализ характеристик циклов ЭКО у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции между двумя группами.




основная группа

группа сравнения

p

Продолжительность стимуляции суперовуляции, дней

7,37 (±0,55)

8,69 (±0,63)

> 0,05

Суммарная доза гонадотропинов, МЕ

2284,66 (±276,38)

3470,83 (±718,75)

< 0,05

Количество полученных фолликулов

5,26 (±1,72)

3,93 (±1,58)

> 0,05

Количество полученных зрелых ооцитов

5,42 (±0,96)

2,71 (±1,71)

> 0,05

Расчет критерия Стьюдента

Исходя из данных таблицы 3, статистически значимых различий между количеством полученных в циклах ЭКО фолликулов и количеством зрелых ооцитов между двумя группами не выявлено. Однако, суммарная доза гонадотропинов в группе пациенток, получавших мио-инозитол, составляет 2284,66 (±276,38) МЕ, в то время, как в контрольной группе – 3470,83 (±718,75) МЕ. Это различие является статистически значимым (р < 0,05). Также прослеживается тенденция в уменьшении длительности протокола стимуляции суперовуляции в основной группе пациенток, что говорит о возможном повышении чувствительности яичников к гонадотропинам в этой группе.

Для оценки выраженности ответа яичников на стимуляцию препаратами гонадотропинов используется отношение суммарной дозы гонадотропинов к количеству полученных зрелых ооцитов. Это отношение является значением эффективной дозы гонадотропинов, которое условно отражает то количество гонадотропинов, которое необходимо потратить для созревания одного ооцита. Следовательно, чем выше эффективная доза, тем ниже ответ яичников на стимуляцию.

По данным графика 1, эффективная доза гонадотропинов в основной группе в 1,79 раз ниже в сравнении с группой сравнения (618,35±265,32 МЕ и 1108,5±486,37 МЕ соответственно, р < 0,05). Таким образом, ответ на стимуляцию суперовуляции в группе пациенток, получавших мио-инозитол, оказался выше, чем в группе сравнения.


График 1. Сравнительная оценка эффективной дозы гонадотропинов в цикле ЭКО у пациенток со «слабым ответом»




3.2 Оценка эмбриологического этапа.

При оценке эмбриологического этапа не было выявлено достоверных различий в обеих группах между показателями количества и качества эмбрионов, а также количеством криоконсервированных эмбрионов (таблица 4).

Таблица 4. Сравнительная оценка качества эмбрионов




основная группа

группа сравнения

p

Количество эмбрионов хорошего качества (класс A,B)

4,14 (±1,22)

2,35 (±0,85)

> 0,05

Общее количество эмбрионов

4,18 (±0,72)

2,15 (±1,15)

> 0,05

Количество криоконсервированных эмбрионов

2,31(±0,67)

1,07 (±0,93)

> 0,05

Расчет критерия Стьюдента

С целью нахождения связи между факторами результативности протоколов ЭКО и приёмом мио-инозитола у пациенток со «слаыбм ответом» на стимуляцию суперовуляции был проведён корреляционный анализ (таблица 5).


Таблица 5. Сопоставление факторов результативности протоколов ЭКО с применением мио-инозитола у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции






t

Критическое значение t

p

Количество зрелых ооцитов

0,57

0,19



< 0,05

Количество эмбрионов хорошего качества

0,46

0,19



< 0,05

Количество криоконсервированных эмбрионов

0,12

0,19

> 0,05


Расчет коэффициента корреляции Тау Кендалла

Полученные данные свидетельствуют о том, что прослеживается статистически значимая связь между количеством зрелых ооцитов и количеством эмбрионов хорошего качества и приёмом мио-инозитола.



3.3 Анализ результативности протоколов ЭКО.

Успешность протокола ЭКО оценивалась на основании следующих показателей:



  • анализа β-ХГЧ в сыворотке крови на 14 день после переноса эмбрионов и его сопоставление с табличным критическим значением (биохимическая беременность)

  • наличия плодного яйца в полости матки с помощью метода УЗИ через 7-10 дней после анализа на β-ХГЧ (клиническая беременность).

В обеих группах исследования число биохимических беременностей оказалось равным числу беременностей, подтверждённых по УЗИ.

Таблица 6. Процент наступления беременности (биохимической и клинической) в результате программы ЭКО у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции






основная группа

группа сравнения

χ2

p

Наступление беременности

8


3

4,338

> 0.05


Беременность не наступила

24

15


Расчет критерия Пирсона (хи-квадрат)

По данным таблицы 6, статистически значимых различий в частоте наступления беременности в ходе циклов ЭКО между группами сравнения нет, однако прослеживается тенденция в сторону повышения шанса наступления беременности в группе пациенток, получавших мио-инозитол.

Для оценки шанса наступления беременности у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции был проведен расчёт отношения шансов (OR) и были получены следующие результаты (таблица 7):

Таблица 7. Влияние применения мио-инозитола на возможность наступления беременности в программе ЭКО у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции






p

Шанс наступления беременности в основной группе

0.333

< 0,05

Шанс наступления беременности в группе сравнения

0.200

< 0,05

Отношение шансов (OR)

1.667

< 0,05

Анализируя данные приведенного расчета, можно сделать вывод о том, что существует вероятность наступления беременности в группе пациенток со «слабым ответом», принимавших мио0-инозитол в качестве адьювантной терапии в цикле ЭКО в 1,7 раз выше, чем в группе сравнения (р < 0,05).

Как было показано выше, прослеживается тенденция в повышении чувствительности яичников к стимуляции суперовуляции в группе пациенток со «слабым ответом», принимавших мио-инозитол, что выражается в значительном уменьшении суммарной и эффективной дозы гонадотропинов по сравнению с группой сравнения, а также в наличии статистически значимой зависимости количества и качества эмбрионов от применения мио-инозитола.

3.4 Оценка безопасности применения мио-инозитола.

В связи с отсутствием каких-либо данных о наличии серьёзных неблагополучных явлений, связанных с приёмом мио-инозитола, можно сделать вывод о том, что применение мио-инозитола является безопасным для женщин, планирующих беременность.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одними из основных причин «слабого ответа» яичников на стимуляцию суперовуляции в циклах ЭКО являются поздний возраст пациенток, а также наличие в анамнезе указаний на оперативные вмешательства на органах малого таза, спаечную болезнь малого таза и некоторые эндокринные заболевания, которые в значительной степени снижают овариальный резерв пациенток. «Слабый ответ» на стимуляцию гонадотропинами значительно снижает шансы пациенток на успешное проведение циклов ЭКО и наступление беременности. Несмотря на то, что данная проблема является предметом интереса многих специалистов в области ВРТ, на сегодняшний день не существует достоверно эффективного метода терапии, которой мог бы быть рекомендован пациенткам со «слабым ответом» на симуляцию суперовуляции. Тем не менее, опираясь на результаты многих клинических исследований, можно предположить, что мио-инозитол может повысить чувствительность яичников к стимуляции гонадотропинами в цикле ЭКО.

Были проанализированы две группы пациенток, сопоставимых по клинико-анамнестическим данным (средний возраст, возраст менархе, длительность бесплодия, количество попыток ЭКО в анамнезе, уровень ФСГ, АМГ, пролактина). При этом в основной группе были пациентки со «слабым ответом», принимавшие мио-инозитол за 2 месяца до начала индукции суперовуляции, тогда как в группе сравнения были пациентки со «слабым ответом», не получавшие мио-инозитол.

Были определены статистически значимые различия (p < 0.05) в средней суммарной и эффективной дозах назначаемых гонадотропинов, при этом пациенткам из основной группы назначалась в 1,79 раз меньшая эффективная доза, чем пациенткам из группы сравнения. Таким образом, было определено, что в группе пациенток, получавших мио-инозитол, овариальный ответ на стимуляцию препаратами гонадотропинов выше в сравнении с таковым у пациенток, не принимавших мио-инозитол.

Статистически значимых различий между двумя группами сравнения не удалось обнаружить в количестве полученных зрелых ооцитов. Однако удалось выяснить, что шанс наступления беременности в 1,7 раз выше в основной группе пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции (p < 0.05).

В связи с отсутствием данных из историй болезни о каких-либо побочных эффектах, связанных с приёмом мио-инозитола, можно предположить, что данный препарат является безопасным для женщин, планирующих лечение бесплодия методами ВРТ.

На сегодняшний день существует недостаточно данных о влиянии мио-инозитола на репродуктивную систему женщин репродуктивного возраста с факторами риска развития «слабого ответа» на стимуляцию суперовуляции. Некоторые исследования на моделях мышей показали, какую роль играет мио-инозитол в качестве предшественника важнейших молекул, участвующих в сигнальной трансдукции, тем самым повышая количество ооцитов[32]. Основными показателями результативности стимуляции суперовуляции являются концентрация эстрадиола и количество фолликулов. Была обнаружена связь между концентрацией мио-инозитола в фолликулярной жидкости и повышением значений этих двух показателей[33].

Не смотря на отсутствие достоверных данных о влиянии мио-инозитола на чувствительность яичников к препаратам гонадотропинов у пациенток со «слабым ответом», Unfer V. et al. (2012) приводят результаты своего исследования, в котором демонстрируют положительное влияние мио-инозитола на результативность циклов ЭКО у пациенток данной категории[75].

В проспективном контролируемом исследовании 2015 г. были получены результаты, указывающие на то, что мио-инозитол оказывает влияние на результативность циклов ЭКО у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции[31], а именно повышает чувствительность яичников к препаратам гонадотропинов и увеличивает количество ооцитов, полученных в циклах ЭКО.

До сих пор ещё не найден достоверно эффективный метод повышения чувствительности яичников к гонадотропинам у пациенток со «слабым ответом». Однако, несмотря на сравнительно небольшую выборку данного исследования, можно предположить, что мио-инозитол оказывает положительное влияние на результативность циклов ЭКО, а именно повышает вероятность наступления беременности у пациенток со «слабым ответом» на стимуляцию суперовуляции.



Каталог: bitstream -> 11701
11701 -> Костная пластика на нижней челюсти с использованием малоберцовой кости и гребня подвздошной кости
11701 -> Клиническая оценка развития гиперпаратиреоза у больных хронической болезнью почек 5 стадии
11701 -> Методы диагностики в ортодонтии
11701 -> Сравнительный анализ методов ортопедического лечения больных с повышенным стиранием зубов
11701 -> Сравнительный анализ методик подготовки корневых каналов при ортопедическом лечении твёрдых тканей зубов штифтовыми культевыми конструкциями
11701 -> Отдалённые результаты лечения пульпитов молочных зубов у детей с детальной оценкой рентгенограмм
11701 -> Состояние тканей пародонта у студентов Санкт-Петербургского государственного университета, обучающихся по направлению Стоматология
11701 -> Анализ возможных ошибок на лабораторных этапах при лечении частичного отсутствия зубов металлокерамическими мостовидными протезами
11701 -> Имплантология альтернатива полного съёмного протезирования
11701 -> Опухоли слюнных желез. Этиология. Классификация. Клиника


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3


База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница