Вич-инфекция и спид сейчас в мире, пожалуй, нет взрослого человека, который не знал бы, что такое вич-инфекция. «Чума ХХ века»


Интеграция[править | править вики-текст]



страница9/10
Дата19.11.2016
Размер1,8 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10

Интеграция[править | править вики-текст]


После завершения обратной транскрипции в CD4+-лимфоците вирусный геном представлен провирусной невстроенной ДНК. Для встраивания провирусной ДНК в геном клетки-хозяина и для образования новых вирусов необходима активация T-лимфоцитов. Активация CD4+-лимфоцитов происходит при их контакте с антигенпредставляющими клетками в лимфоидной ткани. Наличие вирусов на поверхности фолликулярных дендритных клеток и присутствие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα) способствуют размножению ВИЧ в инфицированных клетках. Именно поэтому лимфоидная ткань служит самой благоприятной средой для репликации ВИЧ[121].

Синтезированная провирусная ДНК транспортируется внутрь ядра клетки и встраивается в хромосому активированного T-лимфоцита под действием интегразы. Несколько препаратов, ингибирующих интегразу, проходят ранние стадии клинических испытаний. Вирусная ДНК, встроившаяся в хромосому клетки, называется провирусом[7].

Человеческая РНК-полимераза в ядре клетки синтезирует информационную РНК (мРНК), а позднее и геномную РНК вируса. Синтезированные РНК транспортируются обратно в цитоплазму, где на матрице мРНК на рибосомах синтезируются вирусные ферменты, структурные и регуляторные белки.

Сборка и отпочковывание вирионов[править | править вики-текст]


Геномная РНК вируса, а также вирусные белки транспортируются к местам сборки вирионов — к мембране. Вирионы первоначально формируются из полипротеинов-предшественников структурных белков и ферментов и на этой стадии не являются инфекционными. В ходе созревания вирусной частицы вирусная протеаза расщепляет белки-предшественники до функциональных компонентов[7]. Несколько одобренных противовирусных препаратов ингибируют работу протеазы и препятствуют формированию зрелых вирионов[7].

Новые вирусные частицы отпочковываются от поверхности клетки, захватывая часть её мембраны, и выходят в кровяное русло, а клетка хозяина, несущая рецептор CD4, погибает[122][123]. Недавние исследования показали, что процесс отпочковывания вирионов может быть более сложным, чем считалось ранее. Так было обнаружено, что благодаря взаимодействию белка Gag с компонентами клетки вирионы накапливаются в особых внутриклеточных мультивезикулярных тельцах, которые обычно служат для экспорта белков. Таким образом вирусные частицы высвобождаются из клетки, эксплуатируя её собственную систему транспорта макромолекул[7].


Распространение по организму[править | править вики-текст]


Только что выделившийся из зараженного лимфоцита вирион ВИЧ в плазме крови живёт в среднем около 8 часов[116]. Продолжительность полужизни (время, за которое погибает 50 % вирионов ВИЧ) в плазме крови составляет примерно 6 часов[116]. В остальных средах продолжительность полужизни вирионов ВИЧ на порядки меньше (в сотни — сотни тысяч раз меньше).

В период острой фазы ВИЧ-инфекции отсутствие специфического иммунного ответа позволяет вирусу активно реплицироваться и достигать высоких концентраций в крови. Вирус заселяет органы лимфатической системы, CD4+-лимфоциты, CD8+-лимфоциты и макрофаги, а также другие клетки: альвеолярные макрофаги лёгких, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфатических узлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга и эпителиальные клетки кишки[124][125]. В лимфоидной ткани ВИЧ размножается на протяжении всего заболевания, поражая макрофаги, активированные и покоящиеся CD4+-лимфоциты и фолликулярные дендритные клетки[126][127]. Количество клеток, содержащих провирусную ДНК, в лимфоидной ткани в 5—10 раз выше, чем среди клеток крови, а репликация ВИЧ в лимфоидной ткани на 1—2 порядка выше, чем в крови. Резервуаром ВИЧ служат лимфатические узлы[128] и конкретно дендритныe клетки, в которых вирус сохраняется длительное время после периода острой виремии[117].

Для активации CD8+-лимфоцитов и образования антиген-специфических цитотоксических T-лимфоцитов необходима презентация пептидного антигена в комплексе с человеческим лейкоцитарным антигеном класса I. Дендритные клетки, необходимыe для начала первичных антиген-специфичных реакций, захватывают антигены, перерабатывают и переносят их на свою поверхность, где эти антигены в комплексе с дополнительными стимулирующими молекулами активируют T-лимфоциты. Заражённые клетки часто не выделяют дополнительных стимулирующих молекул и поэтому не способны вызвать активацию достаточного числа B- и T-лимфоцитов, функция которых зависит от дендритных клеток[121].

На 2014 год ВИЧ-инфекция остаётся неизлечимым заболеванием, так как геном вируса интегрируется в хромосомы клеток и может реактивироваться даже после курса антиретровирусной терапии. В настоящее время идёт поиск безопасных способов редактирования генома человека и исключения из него провирусной ДНК[129][130]. В 2014 году был предложен метод удаления генома ВИЧ-1 из заражённых клеток при помощи системы CRISPR/Cas9. С помощью этого метода исследователям удалось вырезать фрагмент провирусной ДНК, заключённый между 5'- и 3'-концевыми LTR-областями из хромосом заражённых клеток в культуре. Кроме того, этот метод оказался также эффективным для профилактики заражения неинфицированных клеток. Описанный подход может привести к разработке способа полного избавления от ВИЧ-инфекции[131][132].


Происхождение[править | править вики-текст]


Филогенетическое дерево вирусов:


HIV — вирус иммунодефицита человека
SIV — вирус иммунодефицита обезьян

Методом молекулярной филогении показано, что вирус иммунодефицита человека образовался в конце XIX или в начале XX века[133][134][135][136][137], скорее всего в 1920-х гг[138].

Оба типа вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2 возникли в Западной и Центральной Африке южнее Сахары и передались от обезьян к людям в результате зоонозиса. ВИЧ-1 возник на юге Камеруна в результате эволюции эндемичного вируса иммунодефицита обезьян SIV-cpz, который заражает черномордых шимпанзе (Pan troglodytes troglodytes)[139][140]. ВИЧ-1, как полагают, перешёл видовой барьер по крайней мере трижды и породил три группы вирусов: M, N и О[141].

ВИЧ-2 возник на территории Западной Африки (от южного Сенегала до запада Берега Слоновой Кости) в результате эволюции вируса иммунодефицита обезьян SIV-smm, который заражает тёмно-коричневых мангабеев (Cercocebus atys) и узконосых обезьян[142].

Существует доказательство того, что охотники на диких животных (обезьян) или поставщики мяса в Западной и Центральной Африке подвергаются заражению вирусом иммунодефицита обезьян, причём вероятность заражения коррелирует с частотой взаимодействия с обезьянами и их мясом[143]. Однако вирус иммунодефицита обезьян — слабый вирус, и, как правило, подавляется иммунной системой человека в течение недели после заражения. Считается, что необходимо несколько передач вируса от человека к человеку в быстрой последовательности, чтобы вирусу хватило времени мутировать в ВИЧ[144]. Хотя передача вируса иммунодефицита обезьян от человека к человеку происходит редко, определённые социальные факторы могут существенно влиять на частоту заражений. Предполагают, что условия для распространения вируса были неблагоприятны в Африке до XX века. Сопоставление периодов ускоренной эволюции ВИЧ с социо-экономическими изменениями позволяет делать предположения о природе факторов, ускоривших распространение ВИО и ВИЧ.

Генетические исследования показывают, что последний общий предок ВИЧ-1 группы М существовал около 1910 года[145]. Сторонники этой даты связывают распространение ВИЧ с развитием колониализма в Африке и ростом больших городов. Эти факторы привели к таким социальным изменениям в обществе, как увеличение частоты беспорядочных половых связей, распространение проституции и заболеваний, передающихся половым путём (ЗППП)[146]. ЗППП, такие как сифилис, могут сопровождаться генитальными язвами. Исследования показывают, что вероятность передачи ВИЧ во время вагинального полового акта, достаточно низкая при обычных условиях, может быть увеличена в десятки, если не в сотни раз, если один из партнёров страдает от генитальных язв. О степени распространённости ЗППП в колониальных городах в начале 1900-х можно судить по следующим цифрам: в 1928 году по меньшей мере 45 % жительниц восточного Леопольдвиля (ныне — Киншаса, ранний центр распространия ВИЧ группы М) были проститутками, а в 1933 году около 15 % всех жителей этого же города были заражены одной из форм сифилиса. Ретроспективный анализ показал, что начало эпидемии ВИЧ-инфекции в Киншасе совпало с пиком эпидемии генитальных язв в середине 1930-х годов[146].

Альтернативная точка зрения гласит, что основным фактором, способствовавшим адаптации ВИЧ к людям и его распространению, была небезопасная медицинская практика в Африке в годы после Второй мировой войны, такая как использование нестерильных многоразовых шприцов при массовых вакцинациях, инъекциях антибиотиков и противомалярийных средств[96][147][148].

В результате ретроанализа образцов крови взятых после Второй мировой войны зафиксирован самый ранний документальный случай наличия ВИЧ в организме человека, кровь у которого взяли в 1959 году[149]. Вирус, возможно, присутствовал в Соединённых Штатах уже в 1966 году[150], но подавляющее большинство случаев заражения ВИЧ, идентифицированных за пределами тропической Африки, можно проследить до одного неустановленного человека, который заразился ВИЧ на Гаити, а затем перенес инфекцию в США около 1969 года[151].





1   2   3   4   5   6   7   8   9   10


База данных защищена авторским правом ©stomatologo.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница